【中信医药田加强团队】每周创新药跟踪—PCSK9：新一代降脂机理，国内药企加快布局
田加强/曹阳/陈竹/刘泽序/孙晓晖/王晋阳
一. PCSK9：新一代降脂机理，药企加快布局
PCSK9在健康人体内的胆固醇稳态中起重要调节作用，主要是通过降低质膜上的LDLR水平，动态调节血液中LDL-c浓度。正常状态下，LDL-c与LDLR结合后可诱导内体中LDLR-LDL复合物的内化。内体环境的酸度诱导LDLR形成发夹构象，构象变化导致LDLR释放其LDL配体，受体再循环回到质膜，从而形成正常的转运反馈。
然而，当PCSK9与LDLR结合（通过EGF-A结构域）时，PCSK9抑制了受体-配体复合物的构象变化，并指引LDLR-LDL-PCSK9复合物内化后在囊泡中被运送至溶酶体。这种结合可加快LDLR被降解的速率，从而降低了对血液中LDL-c的内吞作用并导致LDL-c水平升高，从而可能引发高胆固醇血症。
1.2 作用机理阐明受益于人类基因组计划
2003年，Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们发现了一个全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的FH不同，这个家系的高胆固醇血症并非胆固醇受体缺陷所致，通过连锁分析，这个家系遗传性高胆固醇的原因是PCSK9（前蛋白转换酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）基因的功能增益。这个基因也成为除LDLR和APOB之外的第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。
通过“人类基因组计划”，发现PCSK9基因丧失突变功能可出现低水平的血浆LDL-C和apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。
2009年，研究发现来自人单克隆抗体的某一单抗可以在体外阻止PCSK9与LDLR的相互作用。在动物体内研究中发现，该单抗可增加肝细胞表面LDLR的表达同时使LDL-C降低约30%。表达人类PCSK9的转基因小鼠给予该单抗也可降低LDL-C水平。随后大型制药公司如安进、赛诺菲（联合再生元）、辉瑞和礼来等迅速跟进，参与PCSK9抑制剂的研发。
1.3 海外市场已有两款单抗上市，国际市场销售受制于价格因素
目前全球上市了2款PCSK9单抗，分别是安进的Repatha（evolocumab）和赛诺菲的Praluent（alirocumab）。两者在降低LDL-C水平方面均表现出了优异的效果，可显著降低对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的LDL-C水平，并且具有良好的安全性。
Repatha在2016年销售额为1.41亿美元，Praluent为1.15亿欧元。同时，前者已在国内进行适用于糖尿病合并高脂血症或混合性血脂异常和心血管疾病的二级预防的3期临床试验，以及适用于高胆固醇血症的1期临床试验。
另外，阿斯利康、Alnylam、Affiris、礼来等公司也在积极研发PCSK9抑制剂。受制于较为昂贵的用药成本，销售规模和峰值预期增长暂未达到此前的预期：
原先已在国内进行3期临床试验的辉瑞bococizumab，由于相比其他PCSK9单抗免疫原性更高，会产生中和抗体造成疗效降低，而且注射部位不良反应高，与同类产品没有竞争力，而被宣布终止全球临床开发。
1.4 国内药企加快布局，君实信达均已开展1期临床
君实生物是国内首家申报PCSK9单抗的生物医药企业，也是第一个拿到PCSK9单抗药物临床批件的医药企业。JS002是君实自主研发且拥有自主知识产权的新型人源化抗PCSK9单克隆抗体，目前已开展临床登记号为CTR20171184的1期临床研究。
信达生物的IBI306是国内第二个获批PCSK9单抗临床试验的药物，公司已于11月23日启动临床试验。康融东方的AK102目前仍处于在审评阶段。另外，恒瑞医药、天广实等也正积极进行PCSK9抑制剂的研究。
二. 创新药本周动态
2.1 海外前沿追踪
1） Alexion制药与Halozyme公司达成6.8亿美元合作协议：前者将使用后者的ENHANZE给药技术，发展最多4种其现有药物的皮下给药制剂。该技术基于专利的重组人透明质酸酶（rHuPH20），可短暂性地降解透明质酸，以协助其他注射治疗药物的分散和吸收并缩短给药时间。（资料来源：Halozyme官网、Alexion官网）
2） Radius Health公司的Elacestrant公布1期005临床研究最新数据：乳腺癌是美国最常见的癌症形式之一。雌激素受体阳性、HER2阴性(ER+/HER2-)是乳腺癌的最常见的形式。最近获得了FDA颁发的快速通道认定的Elacestrant是一种选择性雌激素受体降解剂，最新研究数据表明该化合物具有用作单一疗法或与治疗乳腺癌的其他疗法组合的潜力，且耐受性良好。（资料来源：Radius官网）
3） 辉瑞乳腺癌新药talazoparib 3期临床试验效果显著：BRCA1和BRCA2基因突变是导致遗传性乳腺癌的重要原因。PARP抑制剂talazoparib能够显著延长此类基因突变（gBRCA＋）的局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时提高其生活质量。该药可以通过阻断PARP酶活性并将PARP捕获在DNA损伤部位上来诱导肿瘤细胞死亡。（资料来源：Pfizer官方网站）
4） 基因泰克随机2期临床研究结果积极，淋巴瘤疗法达主要终点：DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的形式，约占全部NHL的三分之一，是一种极具侵袭性的NHL。Polatuzumab vedotin是一款用于治疗几种类型NHL的同类首款（first-in-class）抗CD79b抗体药物偶联物（ADC），最近获得了FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局颁发的PRIME资格，用于治疗复发性或难治性DLBCL患者。研究数据显示，该药物显著改善了完全缓解率（CR），由单用BR的15％升至40％。（资料来源：Genentech官网）
5） BioMarin公布甲型血友病基因疗法valoctocogene roxaparvovec 1/2期临床试验数据，1年半后仍有效：甲型血友病是一种严重的血液疾病，患者体内缺乏关键的凝血因子VIII。BioMarin的valoctocogene roxaparvovec基因疗法利用腺相关病毒载体，有潜力让患者体内的凝血因子VIII血液浓度接近正常水平，恢复正常凝血能力。（资料来源：BioMarin官网）
6） Blueprint Medicines公司公布1期临床试验的积极数据，疾病控制率达100％：系统性肥大细胞增多症（SM）是一种克隆性血液病，患者肥大细胞释放高水平的组胺和其它介导炎症和过敏反应的介质，导致不同程度的症状，严重时可能危及生命。编码KIT蛋白的D816V突变是绝大多数患者的疾病主要驱动因素。Avapritinib是口服的小分子药，是高效和高选择性的KIT和PDGFRα抑制剂，获得了FDA突破性疗法认定并被授予孤儿药资格。该药1期临床试验数据显示，治疗的总体缓解率为72％，疾病控制率（DCR）为100％。（资料来源：Blueprint官网）
7） Juno公布CAR-T疗法JCAR017 1期临床试验数据：数据显示该疗法在治疗复发性或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤上，有着出色的完全缓解率（CR）。总体缓解率（ORR）为74%，完全缓解率（CR）高达68%。半年完全缓解率也依旧达到了50%。核心组的中位缓解持续时间（DOR）为9.2个月，中位完全缓解持续时间仍未达到。（资料来源：Juno官网）
8） Celgene公司和bluebird bio公司CAR-T疗法1期临床试验结果出色，94%患者出现缓解：bb2121是bluebird公司开发的用于晚期复发性/难治性多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，目前还没有获批，但获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME资格。此次临床试验结果表明94％的患者实现客观缓解，56％的患者实现完全缓解或未确认的完全缓解。（资料来源：bluebird bio官网）
9） 葛兰素史克的GSK2857916临床结果积极，缓解率达60%：多发性骨髓瘤是美国第二大常见的血液癌症，随着时间推移，这种疾病会对现有疗法慢慢产生耐受，从而变得难治。GSK2857916是一款抗体药物偶联物，由人源化的BCMA单克隆抗体与细胞毒性药物MMAF（monomethyl auristatin-F）通过接头偶联而成。曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定。在经治的多发性骨髓瘤患者中，这款新药的单药疗法取得了60%的缓解率，中位无进展生存期（PFS）为7.9个月。（资料来源：GSK官网）
10） 赛诺菲的首款“me-too”短效胰岛素注射液Admelog获FDA批准上市：对于1型糖尿病患者而言，为了有效控制血糖，短效胰岛素和长效胰岛素都是必须的。Admelog是首款作为后续产品获批的短效胰岛素，也被认为是目前已获批的短效胰岛素的“me-too”版本。并且它是首款通过505(b)(2)途径获批上市的短效胰岛素。（资料来源：FDA官网）
11） 葛兰素史克的Nucala或FDA批准用以治疗患嗜酸性肉芽肿性血管炎成年患者：嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）是一种罕见的自身免疫性疾病，可导致血管炎。Nucala是由重组DNA技术生产的抗白细胞介素-5的单克隆抗体。它是首个FDA批准的专门治疗EGPA的药物，并获得了孤儿药资格。（资料来源：FDA官网）
12） 基因泰克公司的血友病新药Hemlibra公布积极数据，出血率降低88％：A型血友病是一种严重的遗传病，患者缺乏因子VIII的凝血蛋白，导致不受控的自发性出血，并产生严重并发症，发展出针对因子VIII替代治疗的抑制剂。Hemlibra是双特异性因子IXa和因子X定向抗体。它可以恢复A型血友病患者的凝血过程。该药物已被美国FDA批准上市。来自Haven 2试验的数据显示，94.7％的携带抑制剂的儿童患者在接受治疗后未见出血。Haven 1试验的最新数据显示，成人和青少年患者经过治疗后出血率降低了88％。（资料来源：Genentech官网）
13） 两大治疗复发或难治性（r / r）弥漫性大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法均有积极效果：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最为常见的非霍奇金淋巴瘤。诺华的Kymriah是今年FDA批准的首款基因疗法，也是人类历史上批准的首款CAR-T疗法，并获得FDA颁发的突破性疗法认定。数据显示，患者的总体缓解率（ORR）为53%，有40%的患者达到完全缓解（CR）。Kite Pharma 的Yescarta是今年FDA批准的第二款CAR-T疗法也是首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。在最新的分析中，有82％的患者对Yescarta有缓解，其中58％的患者实现完全缓解。（资料来源：诺华官网、Kite Pharma官网）
14） 杨森的DARZALEX 3期临床效果显著，疾病风险降低50%：多发性骨髓瘤是一种通常意义上不可治愈的血液癌症，此类疾病中，恶性浆细胞在骨髓中不受控制的生长。DARZALEX（daratumumab）注射液是世界上第一个获得批准的CD38靶向抗体。Janssen Research & Development数据显示该药联合硼替佐米（bortezomib），美法仑（melphalan）和泼尼松（prednisone，VMP）显著改善临床结果，将最新确诊的多发性骨髓瘤患者疾病进展或死亡风险降低50%，此类患者不可进行自体干细胞移植（ASCT）。（资料来源：Janssen Research & Development官网）
15） 艾伯维与基因泰克公司的Venclexta 3期临床试验结果积极，可降低83%白血病进展风险：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病类型。Venclexta是一款选择性结合和抑制BCL-2蛋白的小分子，在凋亡过程中发挥着重要作用。CLL中BCL-2蛋白的过度表达与其对某些疗法产生抗药性有关，阻断BCL-2可以恢复细胞的信号系统，从而让癌细胞进行自我毁灭。Venclexta加Rituxan有可能为曾接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病患者提供一种重要的新型无化疗方案。（资料来源：Genentech官网、AbbVie官网）
16）Mustang Bio公司公布针对CD123的新型CAR-T疗法取得可喜结果：Mustang Bio公司1期临床试验评估了在研抗CD123的CAR-T细胞疗法MB-102在母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）以及急性骨髓性白血病（AML）患者中的安全性和疗效。临床试验发现MB-102可以实现相关疾病的完全缓解，是一种安全、耐受性好的CAR-T疗法。（资料来源：Mustang Bio官网）
17） Ionis Pharmaceuticals宣布其针对亨廷顿病新药IONIS-HTTRx在临床1/2a期试验中效果显著，后期罗氏接手开发：亨廷顿病 （Huntington's Disease, HD）属罕见的遗传神经退行性疾病，患者的认知能力和运动能力会逐步衰退，终会因肺炎、心力衰竭或其它并发症而去世。新药IONIS-HTTRx是一款靶向编码HTT蛋白的mRNA的反义（antisense）创新疗法，在临床1/2a期试验中显著降低了患者体内的突变亨廷顿蛋白（mutant huntingtin protein, mHTT）的产生。根据协议，罗氏公司将支付4500万美元，接手对IONIS-HTTRx的全部后续开发。（资料来源：（资料来源：Ionis Pharmaceuticals官网）
18）再生元和赛诺菲宣布PD-1抑制剂2期临床积极，患者总缓解率为46.3％：CSCC是仅次于黑色素瘤的第二大致命皮肤癌。Cemiplimab是一种靶向PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）的在研人源抗体，由再生缘和赛诺菲根据全球合作协议共同开发。临床研究中使用cemiplimab对82例晚期皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者进行了关键性临床试验，患者总缓解率为46.3％。中位缓解持续时间尚未达到。（资料来源：Regeneron Pharmaceuticals官网、Sanofi官网）
19） 第一三共制药公司抗血栓新药edoxaban临床3b期试验中达主要终点：静脉血栓栓塞症VTE是癌症患者中出现的主要并发症，它包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是导致癌症患者死亡的重要原因之一。第一三共制药公司开发的edoxaban是一种口服的凝血因子Xa（factor Xa）抑制剂，使血液更不容易凝结。临床3b期试验数据表明，与皮下注射的低分子量肝素疗法相比，口服的edoxaban在治疗与肿瘤相关的VTE或重大出血方面达到非劣效性。（资料来源：Daiichi Sankyo官网）
20）万春药业新药2期临床结果积极，已达主要目标，将开始3期试验：2期临床研究比较在研新药Plinabulin和长效集落细胞刺激因子（G-CSF） pegfilgrastim（Neulasta）在预防多西紫杉醇（Docetaxel）化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN）方面的效果。研究105的2期初步数据将在2018年1月举行的临床免疫肿瘤学研讨会上发布。（资料来源：BeyondSpring官网）
21）Amicus Therapeutics递交首个美国新药上市申请：Amicus向美国FDA递交了新药migalastat的上市申请，有望于2018年获批，用于治疗16岁及以上带有特定突变的法布里病的患者。法布里病是一种在美国常见的遗传性疾病。Migalastat是一种创新疗法，能稳定带有特定突变的患者体内功能异常的α-半乳糖苷酶，恢复酶清除有害底物的能力。（资料来源：Amicus官网）
2.2 国内产业聚焦
1） 南京传奇的LCAR-B38M递交中国首个CAR-T疗法临床申请：CAR-T细胞免疫疗法这是一种使用患者自身基因工程细胞来治疗特定类型的血液癌症的治疗方法。通过把编码嵌合抗原受体（CAR）的DNA注射到个体的T细胞，使CAR蛋白表达在T细胞的表面，并指导这些细胞去寻找和破坏肿瘤细胞。LCAR-B38M是一款靶向BCMA（CD269）的CAR-T疗法，这类蛋白在血液癌症细胞上普遍存在，该疗法的客观缓解率达到了100%。这是国内首个以1类新药递交的CAR-T细胞疗法临床试验申请。（资料来源：CFDA网站）
2） 拜尔创新药物拜万戈获批成为中国首个肝癌二线治疗新药：国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准口服多激酶抑制剂瑞戈非尼（商品名：拜万戈®）用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。肝细胞癌（HCC）是最常见的一种肝癌形式，约占世界范围内总肝癌病例的70-85%。瑞戈非尼（regorafenib）是一款激酶抑制剂，能抑制促进肿瘤生长的多种酶，其中包括了那些参与血管内皮生长因子通路的酶，于5月6日正式宣布在中国上市。RESORCE研究的探索性分析显示，从既往索拉非尼治疗开始，索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案可使肝癌患者中位生存时间延长至26个月，对肝癌治疗具有突破性意义。（资料来源：Bayer网站）
三. 重大政策点评
2017年12月14日，CFDA发布了《关于调整药物临床试验审评审批的公告（征求意见稿）》，公开征求意见和建议。
前期，两办发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，全面系统地指出了未来鼓励药品、器械创新的发展思路。此次，CFDA发布《关于调整药物临床试验审评审批的公告（征求意见稿）》，正是在两办文件的框架下，为优化药物临床试验审评审批、加快新药创制研发，对现行临床试验审评审批程序与方式作出的全方位改革。
3.1 明确建立沟通交流会议机制，大大提高企业与CFDA的沟通效率：
1. 文件明确提出，申请人在提出临床试验申请之前，可向CDE提出沟通交流会议申请，以确定临床试验受试申请资料的完整性、实施临床试验的可行性，尤其是受试者安全性保障。
2. 申请人应按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》，提交沟通交流会议申请。CDE项目管理人员在收到申请15天内，与申请人商定召开沟通交流会议日期。
3. CDE适应症团队将对会议资料进行基本审评，并在会议召开之前至少5天，将初步审评意见和对申请人提出问题的解答意见反馈。
4. 沟通会议由CDE项目管理人员主持，申请人应与CDE适应症审评团队就临床试验方案、关键技术问题、现有数据能否支持实施临床试验和受试者安全性风险是否可控等进行讨论。双方达成共识，现有研究数据或补充完善后研究数据，支持拟开展临床试验的，申请人即可在沟通交流会议之后提出临床试验申请。
5. 现有研究数据存在重大缺陷，临床试验方案不完整或缺乏严格的风险控制措施无法保障临床试验受试者安全的，申请人应分析原因并开展相关研究工作。会议纪要作为审评文档存档，并作为药物研发、审评和审批的重要依据。
3.2 临床试验申请受理与审评审批走向“备案制”，未明确否定或质疑即可视为获批
1. 申请人应按照新药I期临床试验申请申报资料要求，提交临床试验申报资料。CDE在收到资料后5日内完成形式审查。符合申报要求的发出受理通知，受理通知载明：自受理之日起60日内，若未收到CDE否定或质疑意见的即可视为获批临床。
2. 项目管理人员和适应症团队长，须在60日内完成审评工作计划与各专业工作时间表。对出现意见不一致、申请药物为新靶点新机制或涉及重大公共卫生问题的，应提交至上一级负责人签发。
3. 申请人在规定审评时限内未收到CDE发出的质疑或否定意见的，可按照提交的方案开展临床试验。对于符合审评要求但有相关信息需要提醒的，CDE将以信函方式通知申请人。
4. 对于申报资料不符合审评要求的，药审中心可通过沟通交流或补充资料方式告知申请人，申请人应在自受理之日起60日内补送资料未按时限补充资料或补充资料仍不能满足审评要求的，药审中心以审批意见通知件方式通知申请人，列明目前尚不具备开展临床试验的原因，该申请事项终止。
3.3 对增加适应症和三期临床做出更加细致的规范，未来审评时限将接轨国际
1. 对于技术指南明确、药物临床试验有成熟经验，或国际同步开展的多中心临床试验申请在监管体系完善国家已经获批临床的，申请人可直接提出临床试验申请。
2. 完成1、2期临床后，开展3期临床前，申请人应向CDE提出沟通交流会议申请，与CDE讨论三期临床试验要点，我们认为这一举措对于提高临床效率、减少不必要的临床资源投入具有重要意义。
3. 已获准开展临床的，若需增加适应症则应以补充申请形式向CDE提交，与首次申请重复的内容可免于再次提交，CDE将在40日内完成补充申请的技术审评。
4. 文件中明确指出：“随着审评资源的不断增加，审评时限将逐步与国际接轨”。按照此前一般的临床审评审批时效，自临床申请受理到获得批件至少也需要1-2年时间，此次改革后将这一时间缩短到60日左右，无疑将极大地促进临床效率提高，加快药品研发进程。
四. 代表性个股本周表现
本周创新药个股中中国生物制药、绿叶制药、贝达药业涨幅较大，美股创新药个股中新基公司涨幅较大：
五. 并购投资要闻
本周暂无重大并购投资事件。
六. 风险提示
新药研发不达预期风险、上市后销售情况不达预期风险。
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具体分析详见中信证券医药组2017年12月18日发布的《每周创新药跟踪 —PCSK9：新一代降脂机理，国内药企加快布局》
历期新药周报
2017-12-11 医药行业每周创新药跟踪—谈判目录：大半省份已公布执行细则，预计明年新增医保支出150亿元以上
2017-12-04 医药行业每周创新药跟踪—Tesaro：专注肿瘤新药研发，license in&out齐头并进
2017-11-27 医药行业每周创新药跟踪—达托霉素：重磅超级抗生素纳入医保，国内企业加快跟进
2017-11-20 医药行业每周创新药跟踪—依鲁替尼：210 亿巨额收购后的传奇药物，国内企业创新+仿制并进
2017-11-13 医药行业每周创新药跟踪—GLP-1 药物：品种研发不断迭代，国内企业加快仿制
2017-10-30 医药行业每周创新药跟踪—药石科技：小分子创新药的“模块设计师”
2017-10-23 医药行业每周创新药跟踪—安罗替尼：闪耀世界肺癌大会的中国新药
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