肝细胞癌是原发性肝癌最常见的类型，主要风险因素包括由乙型/丙型肝炎引起的肝硬化以及酒精性脂肪肝。发达国家的大部分病人能够在疾病的早期或者中期确诊，并接受治愈性的手术、局部消融治疗等治疗。尽管如此，该疾病的复发率却很高，晚期病人通常会接受系统性姑息治疗。
目前系统性治疗药物包括已经获批的三种口服多靶点激酶抑制剂，其中两种获批用于一线治疗。
自从2007年获批以来，索拉菲尼一直是肝细胞癌一线的标准治疗药物。索拉菲尼是第一个与安慰剂相比能够延长患者总生存期的靶向药物，但是该药的客观应答率极低，只有2%。索拉菲尼主要用于肝功能比较正常的患者的治疗。
2017年4月，FDA批准了瑞格菲尼用于治疗接受过索拉菲尼治疗并且疾病进展的患者，但瑞格菲尼的肝毒性较大，在临床应用过程中患者暂停用药或减小剂量的状况比较常见。
今年3月日本批准了另一款一线药物乐伐替尼 (今年8月该药也获得了美国以及欧盟的批准)。PD-1抑制剂Nivolumab是目前唯一一款获批的治疗肝细胞癌的生物药。基于该药的高客观应答率以及应答的持续性高，FDA在2017年9月加速批准该药上市。目前nivolumab正在做与索拉菲尼的III期头对头临床试验 (CheckMate-459)。
研发管线分析
肝细胞癌药物的研发管线主要由抗血管生成抑制剂以及免疫检查点抑制剂组成。
卡博替尼相比安慰剂在二线治疗的临床试验中达到了首要终点 (总生存期)。对于只接受过索拉菲尼这一种药物的系统治疗的患者，卡博替尼相比安慰剂也同样能够延长患者生存期。
雷莫芦单抗是一种能够靶向VEGFR2的药物。在III期临床 (REACH-2) 中该药也达到了首要终点。与瑞格菲尼，卡博替尼类似，雷莫芦单抗治疗索拉菲尼治疗后进展的患者也能够延长其总生存期。但是与其他临床试验不同的是，雷莫芦单抗的临床试验 (REACH) 中入组患者的AFP基线水平比较高，而且在亚组分析中发现，对于未经选择的患者群体来说，相比安慰剂雷莫芦单抗并不能显著提高患者的总生存期。
研发管线中部分关键的在研药物
除了nivolumab之外，另一款PD-1抑制剂pembrolizumab也正处于III期临床试验用于患者的二线治疗。今年7月该药获得了FDA优先审评资格，用于此前接受过治疗的晚期患者的治疗。默沙东已基于II期临床数据向FDA提交了NDA。
其他一些在研的PD1抑制剂还包括百济神州/新基的tislelizumab。Tislelizumab也在进行与索拉菲尼的III期头对头临床试验。Spartalizumab的单药以及与c-Met抑制剂capmatinib联用的方案目前也处于临床研究阶段。
贝伐单抗与雷莫芦单抗的作用机制有一些类似，能够作用于VEGF。目前该药与PD-L1抑制剂atezolizumab的组合疗法也正处于临床研究阶段 (IMbrave150)。FDA曾基于该组合疗法Ib期临床试验的数据授予了该组合疗法突破性疗法认证。
另一款PD-L1抑制剂durvalumab单药或者联用CTLA-4抑制剂tremelimumab目前也正处于临床研究阶段，以评价其治疗不可切除的肝细胞癌患者的治疗。
其他的一些组合疗法包括TGFβR1抑制剂galunisertib联用nivolumab，雷莫芦单抗或者索拉菲尼，磷脂酰丝氨酸抑制剂bavituximab联用pembrolizumab。
市场分析
2017年已上市的治疗肝细胞癌治疗专利药在美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国，日本这几个市场的销售总额为8.7亿美元，预计到2027年相应的销售额将增长到40亿美元。市场的增长将由多种生物药以及nivolumab的一线治疗以及辅助治疗推动。
预计到2027年，PD-L1抑制剂将会超过PD-1抑制剂成为肝细胞癌领域销售额最高的药物类别 (预计2027年PD-L1抑制剂销售额为17亿美元)。而durvalumab单药或者联用tremelimumab用于一线治疗会贡献将近一半的销售额。而预计到2027年atezolizumab用于一线治疗的销售额会在5.3亿美元左右。
预计到2027年，PD-1抑制剂的销售额会达到15亿美元，其中nivolumab会占领11亿美元的市场。尽管晚期患者的一线治疗相关的病人群体最为庞大，但nivolumab大约有一半的销售额将会来自辅助治疗领域。
预计CTLA-4抑制剂ipilimumab以及tremelimumab的销售额将会明显低于PD-1/L1抑制剂 (3.2亿美元)。该类药物的销售额将会由与PD-1抑制剂联用的组合疗法贡献。尽管预计组合疗法有可能会提高单药治疗的有效性，但安全性以及患者耐受性问题将会限制该类组合疗法的市场渗透。
抗血管生成类药物是2017年肝细胞癌领域最主要的药物类别。尽管未来一段时间内一些生物药以及小分子药物会陆续获批上市，但预计该类药物销售额会在2019年达到峰值并逐渐下降。生物类似物以及仿制药会很大程度上影响该类药物未来的销售预期，而且对肝细胞癌的整个市场也同样会产生很大影响。
参考文献:
1 DOI: 10.1038/nrd.2018.146
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