肺癌是我国以及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国肺癌患者多为晚期患者，预后较差。靶向药物治疗为晚期肺癌患者带来希望，但靶向药物耐药了怎么办？
用于治疗第一代靶向药物耐药的、我国自主研发的第三代EGFR TKI新药艾维替尼（AC0010）已在中国完成了I期临床试验，近期已获得Ⅱ、Ⅲ期临床试验批文。
全球肿瘤快讯记者连线了艾维替尼Ⅰ期临床研究的主导者之一——著名肿瘤专家、中山大学附属肿瘤医院张力教授，请他对晚期肺癌患者耐药后治疗进行精辟阐释和专业解读。
中山大学肿瘤防治中心教授、主任医师、肿瘤内科博士生导师。2014年10月，由张力教授主持的艾维替尼首次人体Ⅰ期临床试验在中山大学附属肿瘤医院启动。
近期您主导开展的艾维替尼治疗肺癌的研究正式发表，向您表示祝贺。可否请您介绍一下我国肺癌发病情况和晚期肺癌患者治疗现状？
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，我国是肺癌第一大国。根据2015年中国癌症统计数据，肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，也居癌症死因之首。2015年我国肺癌新发病例73.7万例，占所有新发癌的17%；死亡病例61万例，占所有癌症死亡的21%。
我国没有全国范围的肺癌筛查项目，医保不覆盖低剂量螺旋CT筛查，因此，早诊病人比例较日本等有全国性筛查项目的国家要低。我国多数肺癌病人在就诊时就已经是晚期，一般预后较差，生存期较短。局部晚期肺癌病人可接受同期放化疗，晚期病人则只能接受化疗和靶向治疗。化疗仍是晚期肺癌患者的基石治疗，有相应基因突变的患者可接受靶向药物治疗。
我国有较高比例的肺癌病人尤其是不吸烟病人，有表皮生长因子受体（EGFR）突变，使用针对这一突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗有效。从2005年吉非替尼进入中国市场，中国非小细胞肺癌进入靶向治疗时代，晚期肺癌患者的中位生存期从此前的14.1个月延长至33.5个月。
晚期肺癌患者接受靶向药物耐药后的治疗是大家非常关心、研究热门的领域，请您分析一下耐药后治疗和研究情况，针对耐药突变的第三代EGFR抑制剂靶向药物情况。
EGFR突变阳性的患者才能从EGFR靶向治疗中真正获益。肺癌患者中，不吸烟人群的EGFR突变率高于吸烟人群，吸烟指数与EGFR突变率呈负相关，这是有循证医学证据支持的。吸烟指数>600（也就是平均每天吸20支烟，吸30年）的病人，EGFR突变的几率很低。这也就是为什么EGFR突变人群中女性非吸烟患者多。这类患者一线治疗即可应用第一代和第二代EGFRTKI靶向药物，患者中位无进展生存可达到10~11个月。
靶向治疗在延长生存期和改善生活质量方面，都为晚期肺癌患者带来了希望。患者可口服药物治疗无进展生存时间接近1年，这是靶向治疗带来的获益；但靶向药物治疗过程中，几乎所有患者都会出现耐药。第一代药物出现耐药后，出现了为克服耐药而设计的第二代靶向药物，但因为第二代药物副作用太强，病人耐受不了，使得第二代药物克服耐药的效果不佳。研究表明，50%~60%的耐药是T790M突变所致，出现这一突变后，第一代和第二代药物治疗作用都很弱。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药机制图
于是有了第三代靶向药物，第三代药物为突变选择性EGFR TKI。第一代和第二代药物对EGFR突变型和野生型受体都有抑制作用，病人会出现抑制野生型EGFR带来的不良反应，如皮疹和腹泻等，限制治疗剂量的使用。第三代药物对野生型EGFR作用很弱，因此剂量可以用到很大，有效发挥抑制耐药突变的作用，同时副反应较小，在克服EGFR TKI靶向治疗耐药方面是非常重要的进展。
艾维替尼是我国首个进入临床研究的拥有完全自主知识产权的原创第三代 EGFR 精准靶向新药，用于治疗第一代 EGFR 靶向药物使用后耐药的非小细胞肺癌，已获国家十二五新药创制重大项目支持。艾维替尼选择性针对肿瘤相关的EGFR突变和 T790M耐药突变，对正常野生型EGFR几乎无抑制作用，既可减轻第一、第二代EGFR抑制剂治疗而导致的严重的皮疹、腹泻等毒副作用，又能克服现有 EGFR靶向药物治疗后产生的耐药，是一个全新机制的原创新药。
作为我国首个原创第三代EGFR靶向新药，艾维替尼对T790M突变患者有非常好的疗效和安全性，请您对艾维替尼和前期临床研究情况作个介绍？
中山大学附属肿瘤医院（中山大学肿瘤防治中心）作为国家级的肿瘤治疗研究中心，承接了艾维替尼这一创新药物的I期临床研究。我们在 2014年10月开展了艾维替尼首次人体临床试验。经过一年多的剂量及安全性、有效性探索，已成功完成了这个阶段的临床研究。研究结果将于今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行口头报告。北京协和医院临床药理基地作为联合研究单位，承担并完成了马来酸艾维替尼的I期临床药代动力学研究，著名临床药代专家胡蓓教授和江骥教授为这个研究的共同负责人。
不同给药方案的剂量递增探索研究、单次给药和连续给药的临床安全性和有效性研究、临床药代动力学研究等，都已显示出艾维替尼有非常好的安全性和临床疗效。在推荐剂量范围，艾维替尼对耐药晚期肺癌的基本控制率达90%以上，连续使用一个月以上，可使肿瘤显著缩小，提示有非常好的临床开发前景，部分研究数据已上报国家新药审评中心。
早在动物实验阶段，就已看到艾维替尼有非常好的安全性。使用第一代和第二代药物时，动物模型小鼠会出现掉毛（类似人体使用出现的皮疹不良反应），而使用艾维替尼的小鼠几乎不出现掉毛，用药后肿瘤出现缩小。人体试验也显示艾维替尼临床使用安全、毒副作用低，明显优于第一代和第二代 EGFR 靶向药物，且在有效剂量范围内，对第一代 EGFR 靶向药物耐药的非小细胞肺癌有明显的治疗效果。
近期我们关注到，国家食品药品监督管理局已经批准艾维替尼进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，多项关键性研究已经启动并开始入组，这让国内更多的耐药晚期肺癌患者看到了希望。这方面情况也请您具体介绍一下，更方便符合标准的患者参加入组。
艾维替尼Ⅱ期临床试验将由著名肺癌专家吴一龙教授牵头，国内二十多家医院参与，入组EGFR靶向治疗失败且有T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。这一临床试验将锁定精准的目标人群，采用安全有效的推荐剂量，让患者获得更合适的治疗机会和更好的治疗效果。第一代EGFR TKI治疗失败且T790M阳性的病人，可积极参加这一临床试验。
国外新药进入中国上市至少三年五载甚至更久，很多病人等不起；且新药治疗费用极其昂贵，很多病人用不起，情急之下，很多病人就自己购买没有保障的原料药服用。但我还是要提醒大家，无论是销售国外代购回来的药物，还是在国内合成原料药，都是触犯法律的。
现在有机会服用我国自主研发的第三代靶向新药，参加正在入组的临床试验，对广大耐药后晚期肺癌患者来说是福音。第一代EGFR TKI治疗失败且T790M阳性的病人，有机会应积极加入这一临床试验，服用安全有效的药物，接受正规的检查和治疗。
艾维替尼同期在美国几大癌症中心也在进行Ⅰ期临床研究，研究开展也很顺利，艾维替尼出色的疗效和安全性为耐药肺癌患者带来了希望。由于药物的可及性等因素，有很多患者选择出国就医。国内若有可选择的有效药物，将是广大耐药晚期肺癌患者的福祉。
让新药真正造福广大患者，还需要临床医生、患者、临床研究者及社会各界力量共同携手，推动药物临床试验的开展，早日为广大耐药晚期肺癌患者提供可选择的有效的药物治疗。
文章主题转载全球肿瘤快讯
艾森医药
现在，让我们一起来了解艾维替尼
长按指纹，识别二维码，加关注
