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【世界阿尔茨海默病日】AD新药研究近况:4秒增1例 没有治愈药


  9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)又称老年痴呆病,1910年才被命名为阿尔茨海默病。据2015年数据,全球痴呆患者人数已达4680万人,其中50%~75%为AD患者。至2030年可达7600万,2050年达1.35亿,每4秒钟就会新增一例AD患者。目前,基于庞大的人口基数,我国AD患者人数已居世界第一。

  

  AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空感觉损害、执行功能障碍,以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。此症不仅患者备受折磨,还给家属和社会造成沉重负担。

    

没有真正的AD治疗药

  

  AD治疗药物的研究开发从未停止过,但迄今少有收获。严格地说,尚没有一种真正的(即可阻止发展进程的)AD治疗用药,像最重磅级胆碱酯酶抑制剂类多奈哌齐(Donepezil,品牌产品Aricept,为2011年全球最畅销AD药)和美金刚(Memantine,原创品牌产品Namenda,2015年世界销售额13.16亿美元,排名第84位)等,也仅能改善症状而已。因此,AD药物的研究开发刻不容缓。鉴于此,本文拟对AD药物研究领域的最新动态作简要介绍,希冀对国内同行有所助益。

    

Aβ特异性单抗崎岖路

  

  AD的致病机理非常复杂,迄今尚不明确,有多种学说,其中β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)学说和Tau蛋白学说占主导地位。

  

  针对Aβ学说的免疫调节功能药物研发,理论上很有前途,但迄今为止多为失败的消息。针对病理机制的药物研究开发从未停止过,但道路崎岖不平。

  

  2012年,礼来公司和辉瑞公司各自研究开发、早期试验显示希望的抗淀粉样β蛋白单克隆抗体solanezumab和bapineuzumab在Ⅲ期临床试验中遭致失败(未能改善AD患者的认知功能)。2014年,罗氏公司gantenerumab的Ⅲ期临床试验也难逃厄运。而由瑞士AC Immune开发、后转让给基因泰克公司的crenezumab更是在Ⅱ期研究中夭折。

  

  礼来在对两项试验数据所作的二次分析显示,与安慰剂相比,使用solanezumab的中度AD亚组中有34%认知能力下降得以延缓,18%行为能力下降得以延缓。这提振了继续开发的信心,并意识到Aβ在AD早期发挥启动发病作用。但是,一旦病程启动,继发于Aβ的一系列病理过程(如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等)将自身形成恶性循环而不再依赖于Aβ。

  

  基于此,礼来公司已将solanezumab用于早期AD患者。据2015年7月公布的数据,solanezumab通过作用于患者大脑变性的蛋白帮助细胞存活。中度AD患者早期接受solanezumab治疗后认知能力和行为能力上都有改善。这是首次有数据显示抗淀粉样蛋白药物能延缓AD疾病进程。礼来公司已经重整旗鼓,对solanezumab更多研究正在进行中(已完成4项,另有7项正在进行或筹措中)。

  

  罗氏公司也试图让gantenerumab“复活”,进一步的临床试验正在积极进行中(已完成4项研究,另有5项正在进行或筹措中)。

    

BACE抑制剂被寄予厚望

  

  从所罗列的临床试验项目可以看出,临床试验要求有不同类型的人群参与,AD药物开发的难度可见一斑。



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  BACE(β-分泌酶裂解酶)抑制剂是一类能够阻断β-淀粉样前体蛋白裂解酶1的药物,它可中断β淀粉样蛋白在患者大脑中沉积,防止斑块形成。如果AD的淀粉样蛋白假说是正确的,就可中断这个导致此症患者大脑神经元的变性,理论上有助于延缓或停止AD进程。

  

  这类药物被寄予厚望,被认为是AD治疗的未来。相对于Aβ特异性单抗需要注射给药,BACE抑制剂可口服用药,从而增加患者顺应性。

  

  目前,几家公司的BACE抑制剂项目进展顺利:卫材、安进的BACE抑制剂E2609处于Ⅲ期临床阶段;阿斯利康、礼来的AZD3293(LY3314814)处在Ⅱ/Ⅲ期阶段;默克的MK-8931(verubecestat)亦在Ⅱ/Ⅲ期阶段;安进、诺华的CNP520相对滞后,处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。

  

  对AD发病机制方面也有所发现,也许可能为新药研究开发和此症的治疗带来突破。两种现有的药物被发现有治疗AD的活性,或许可以另辟蹊径,同样应该引起关注。



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■编辑 余如瑾

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