2016走读四药纪实之科研创新篇
8月22日，笔者来到石家庄四药有限公司（以下简称“石四药”）采访时，恰逢该公司董事长曲继广陪同另一个输液龙头企业的研发团队，来到公司的现代化大输液生产车间参观交流。
站在繁忙的PP塑料瓶全自动生产线旁，曲继广向来宾介绍，当年引进这个“一步法”制瓶工艺也是业内一项创举。3天后，国家科技部人员也走进石四药，“研发”和“创新”又成了研讨主题。
面对当前讨论热烈的“供给侧结构性改革”话题，在质量和疗效要求的双轮驱动下，重视研发和质量成为企业创新布局的重中之重。特别是对石四药而言，作为大输液龙头企业，在市场低迷、限抗令升级逼退抗生素的大环境下，如何轻装上阵，打破原来的产业格局，显得尤为重要。
从半年报获悉，今年上半年，石四药递交了一份满意的“成绩单”，前几年潜心研发的产品陆续拿到临床批件。下半年，大输液行业汰弱留强的趋势持续，机遇和挑战并存。石四药表示，公司将正视困难，紧紧把握市场和研发两大发展动力，不断巩固和扩大优势地位。
从一头独大向多元化研发格局进军
“我刚刚参加完一个治疗型品种注射液的临床启动会，也和负责开展临床试验的医院签好了协议。”在被问及研发进展的时候，总经理苏学军告诉笔者。回到办公室，他开始翻阅有关部门提交的关于仿制药一致性评价进展情况的汇总报告。
在药审制度改革、药品注册管理办法修订等政策驱动下，鼓励创新作为行业主流，新药研发成为业内备受关注的重点，也是企业长远发展源源不断的动力。
截至8月31日，医药行业上市公司半年报基本披露完毕，从各大上市公司的业绩表现来看，专注研发、寻求转型带来了不小的增长动力。恒瑞医药的研发投入已经超过9%，成为国内仿制药起家、转型创新型药企的“名片”，丽珠集团、信立泰、复星医药等企业也从半年报中看到了创新带来的红利。
加强研发，势在必行。面对当前低迷的市场环境，石四药决定从大输液研发出发，向外延伸研发产业链，涉及口服制剂、小容量注射剂、中药和生物制剂等领域，形成多元化的研发格局。
苏学军提到，石四药未来的研发方向有四点：第一是要稳固新型注射制剂的研发；第二是在心脑血管、呼吸系统、内分泌和消化领域实现新药物开发；第三是精神神经类产品拓展研发；最后是进一步研发有特色的原料药。
在原料药研发方面，药物研究院副院长孙立杰提到，原研药研发要注重绿色化学的运用，原料药升级其实就是绿色化生产。通过工艺改进的方式，减少有机溶媒成份，从而降低能源消耗，减少二氧化碳排放。由于目前企业拿到的临床批件在生产过程中能减少废物排放，因此与其他企业相比，环保压力有所减小。
2016年上半年，石四药在研发方面的表现达到预期。除了获得祛痰药盐酸氨溴索氯化钠注射液生产批件，也取得了手术冲洗类山梨醇甘露醇冲洗液临床批件，治疗多发性骨髓瘤药物泊马度胺、儿童癫痫药物司替戊醇、精神分裂药物盐酸鲁拉西酮、治疗尿失禁药物咪达那新等化药3类临床批件27个；治疗高血压药物非洛地平缓释片、降血脂药物瑞舒伐他汀钙片等化药6类生物等效临床批件6个；获得新型药包材外阻隔直立式聚丙烯输液袋等药包材批件10个。
在产品线的开发布局和规划方面，石四药着力开展创新药物、治疗性药物研究，目前共有在研项目184项，其中已申报项目77项。公司还有效推进国家企业技术和国家地方联合工程实验室建设。据了解，该工程实验室即将开工建设，建成后，将为当地药企研发提供更为便利的研发环境。
作为药物研究院院长，殷殿书告诉笔者，在吸引人才和合作研发方面，石四药的方法是，通过和高校、研究机构的长期合作，采用自主开发为主、联合开发为辅的模式，走出有自己特色的研发路径。
“目前，不管是出于应对外部政策环境，还是内部动力增长的要求，我们都应该去做药物的创新研发。现阶段，公司要先把仿制药的研发做好，在此基础上实现真正的新药研发。”孙立杰提到。由于新药研发是一个投入成本高、回报周期长的产业，目前仍需以大输液的利润收入支撑口服制剂的开发，等到新产品上市后盈利，才是公司产品格局真正发生转型的时刻。
“我们会继续保持注射制剂的研发。”几番采访下来，不少企业高层领导都坚定地告诉笔者。面对输液市场大浪淘沙的竞争局面，传统输液企业如何转型一度为行业关注：大输液能够走多远？
“注射给药对临床应用和危重急救病人来讲还是最有效的给药方式之一，特别是治疗性品种和营养品种，以及作为给药载体等。目前，石四药的技术装备和质量管理体系都已建立，可以和国际标准相媲美。随着‘质量是设计出来’的理念为人们所接受，药品研发对工艺处方及质量的要求将会越来越严格，企业的生产质量管理体系也将对硬件提出更高的要求。而公司此前投入的质量管理体系已经成熟，同样可以应用在口服制剂和无菌制剂的开发和生产上。”殷殿书分析指出。他举例提到，新引进的BFS三合一无菌塑料包装生产设备可以直接做无菌灌装产品，对无菌产品研发具有独特的优势。
对石四药而言，先进的技术装备和质量管理体系的建立，对药物研发成功率的提升具有不可小觑的作用。要想尽快实现开发产品的产业化，技术和工艺处方必须坐实，研发过程不能单纯为研发而研发，实现产业化研发才有意义，小试的时候就一定要进行产业化的可行性研究，中试则是从小试放大到生产线的过程，开发条件摸索要实用，中试做完就可以进入车间，利用成熟的管理系统，将整体的研发过程全部串联起来。
根据半年报展望，在新产品开发方面，下半年石四药要完成治疗高血压药物苯磺酸左旋氨氯地平片、抗血栓药物阿加曲班原材料及注射液等8个项目的生产报批件等工作。同时，在生物制剂方面，要加快无血清培养基、诊断试剂及生物化妆品等的研制开发，尽快形成成熟产品，推向市场。
在此之前，公司收购翰林生物，旨在尽快进入生物制药行业。“生物药的发展前景非常好，个性化治疗是一个方向，在目前研发体系刚刚建立的情况下，我们也不能缺席这个市场，未来将会通过自主研发和收购的方式逐步渗入生物药研发领域。”孙立杰提到。
据悉，石四药将积极寻找医药行业的并购机会，在河北省实行MAH试点的机遇下，借助外力壮大研发实力，将是公司未来要考虑的重大方向。
仿制药市场重塑涌动 评价品种落子何处
看着手中关于石四药要开展一致性评价品种批文数和市场表现的汇总文件，总经理苏学军若有所思，尽管有些品种开始了评价工作，但下一步其他产品是否做、该怎么做，尚未明确。这是一场关于抢占未来市场的博弈，不仅仅是整个公司正在面临的抉择，也是整个制药行业当前的共同困惑。
近期，国家食药监管总局发布《关于2018年底前仿制药质量和疗效完成一致性评价品种批准文号信息》，公布了289个要参与评价工作品种的批准文号。不少企业和石四药一样，都在此文件基础上，梳理自身产品的市场情况，因此才有了苏学军手中的汇总文件。
2018年底完成289个品种一致性评价工作时间大限逐步逼近，8月中旬，中国食品药品检定研究院副院长张志军在某会议上透露，《药品检验机构符合检验要求》和《临床有效性试验备案程序》两个文件正在内部讨论中，从年初至今，相关文件正形成配套。对企业而言，等待全部文件配套完成再动手已来不及，能做的先做，是当前药企的应对措施。
早前，药企对一致性评价工作的开展还处于观望状态，直至2016年初，国务院发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，一场关于仿制药市场的“洗牌”活动拉开帷幕。不少企业开始组建自己的一致性评价工作小组，逐步集中火力应对2018年底大限。
石四药同样如此，药物研究院院长殷殿书告诉笔者，在政府明确开展一致性评价工作时，各部门抽调部分人手，由药物研究院人员，主管质量、生产、市场的部门人员加入，组成一致性评价小组部门，从市场分析、技术质量、研发等环节，对自己涉及的品种进行评价。
品种未定，设备先行。副总经理崔永斌告诉笔者：“一致性评价工作对仪器的使用提出了更高要求，比如要做到数据完整性，特别是需要进行软件升级，使研究过程中操作和修改的数据都可以追溯。”
实验数据可追溯，在临床数据自查核查过程中，逐步得到药企重视。过去存在的违背偏离试验方案、试验数据不能溯源、试验数据记录与实际不符合、检测样本未留存、违背方案合并用药、原始记录缺失、修改调整试验数据、分析过程不完整等问题，都掣肘着行业产品质量的提高。与临床试验数据自查核查同步的一致性评价工作，同样要对评价工作中“数据链”的完整性有更高认识，就设备而言，不仅需要硬件投入，还有软件升级。
“对我们部门来讲，一致性评价工作开展也面临着一些压力，在计算机系统方面，投入的不仅仅是资金，还有相关专业人才的投入，工作量加大不少。”崔永斌提到。
所幸在购买研发所需要的设备时，石四药已经做了相关的准备工作。在一致性评价工作正式提出后，公司就做了设备优化和版本升级，前期药物的数据也有了备份。
“我们公司这次涉及第一批要完成的一致性评价品种有13个，根据市场分析，现在主要对具备优势的3个品种，包括雷尼替丁、头孢氨苄和氟康唑，准备开展BE试验。”苏学军提到。其中，氟康唑已开始进入BE试验阶段。
曾有业内人士分析，一个仿制药品种，有明确的品种技术指导原则和方法，参比制剂信息清晰明确、原研可获得、剂型规格与原研匹配、FDA和日本厚生省的溶出度曲线数据已公布、原料药有明确的BCS分类，在此基础上开始立项，需经历小试、中试、生产验证、参比制剂一次性进口、BE备案、开展BE试验，到最终提交申请全过程，历时仍需超过1年。
作为一个仿制药老品种，氟康唑依照上述进度，已经走到了开展BE试验的环节，完成了行业内颇为苦恼的参比制剂确定和原研药购买难题。石四药药物研究院副院长孙立杰博士表示，该品种的评价工作进展比较顺利，选择该品种的原因也是源自市场判断。
“开展评价的难点其实还包括原料药问题，原料、制剂系统性问题，所以除了制剂评价，原料药、辅料也都要把控到。”孙立杰提到。
当前，国内主流药企都在开展相关评价工作，有明确了参比制剂品种的企业已购买到参比制剂，选择自己完成评价工作，或者交给CRO完成。
“雷尼替丁和头孢氨苄也在完成工艺验证的工作环节。”殷殿书提到。原研药购买问题困扰着他，特别是一些还在专利保护期、即将到期的专利药，外企对原研药的把控非常严格，国内企业很难买到参比制剂。
头孢氨苄从市场销售数据来看，由于利润空间比较低，在一个品种开展一致性评价工作花费几百万元的情况下，是否还有做的必要？
业内对此判断依旧未停，企业仍在摸索。对于批文数量多、利润低的品种是否放弃？市场瞬息万变，今天的劣势会不会是明天的优势？
“一致性评价都是老产品，有些都要退出市场了。我们要综合考虑跟进这些政策，保持审视的态度，现有品种能跟进就跟进，其他的再看后续情况。”苏学军提出了自己的困惑。
此前，有行业专家认为，药企可以把眼光放到当前第一批参与一致性评价的289个品种之外的品种，一致性评价工作未来会推向更多品种，其对产业格局的影响不仅仅是这289个品种，真正的竞争要把目光放在当前这批品种之外，抢占其他品种的一致性评价工作完成先机。苏学军对此表示认同，一方面公司盯着自己的老品种，另一方面，也要提前关注好自己的新品种，抢占市场先机。
研发和市场，是药企立足行业的两大根基，在研发越发得到重视的今天，药企也面临着一个剧变的市场环境，究竟石四药在市场营销上有何举措？取得了怎样的进展？请关注2016走读四药纪实系列报道之营销模式篇。
■郑莹莹
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