白血病靶向药迎来新进展
引言： 今年美国临床肿瘤学大会上，关于白血病治疗靶向药停药的研究引人关注，患者非常关心什么时候可以停药、怎么停药等问题。慢性髓系白血病，俗称“慢粒”，是一种常见的血液系统肿瘤，我国的年发病率约0.39～0.55/10万，占成人白血病的15%。中国的患者比西方国家更年轻化，中位发病年龄为45-50岁[1]。慢粒是一种悄悄袭来的白血病，一开始的症状大多没有特异性，常常表现为头晕、乏力、腹胀、体重减轻等；最明显的身体变化是脾脏增大、面色苍白等。有类似表现的朋友，要多加警惕，及时就医。在过去很多年里，这个病的发展过程是这样的：一开始进展缓慢，5年左右，疾病进入加速急变期，肿瘤发展迅速，多种药物作用无效，病人很快去世……为了改变这种不幸局面，无数医学前辈进行了可歌可泣的学术接力，积极寻找病因和药物。最初，学者们发现患者肿瘤细胞的22号染色体“缺了一条胳膊”，认为这就是慢粒发病的原因，并把这种染色体命名为“费城染色体”。后来发现22号染色体并不是“缺了一条胳膊”，而是和9号染色体交换了一部分遗传物质；也就是说9号染色体和22号染色体都从中间断开，断下来的东西，交叉互换以后又重新接上了——好比一个人和一头狮子，各自的头和身体被断开，然后人头和狮子的身体接在了一起，狮子头和人的身体接在了一起……这个画面，真是细思恐极！（此处声明：神话中的狮身人面像可不是这样接上去的哦）狮身人面像堪称世界奇迹，但是染色体承载了人类的遗传物质，怎么能张冠李戴、胡拼乱凑呢？这自然是乱了套，要出大事（得白血病）。为了对付这种血液里流动的“狮身人面兽”，专家们经过十几年的努力，终于诞生了可以口服的靶向药，攻击的靶子就是“费城染色体”；这个划时代的新药，就是后来轰动一时的伊马替尼。这为慢粒患者带来福音，只需要早诊同时规范服药，慢粒患者也可像高血压、糖尿病患者一样正常工作生活。2009年，参与伊马替尼研发的Brian J. Druker教授等人，获得了“美国版诺贝尔奖“（拉斯克医学奖）。靶向药的确是一个划时代的解决方案，但随着时间推移，不断有病人出现耐药。靶向药裹住了“狮身人面兽”的手脚，一段时间里，它的确老实了，不再张牙舞爪；但是，日子久了，它还是会想方设法挣脱，卷土重来。那怎么办？人类岂能坐以待毙，研发新药，升级打怪呗！新药不断涌现，治疗效果也因此不断升级。如今学术界追求的目标，已经从生存时间，逐步加码到了持续细胞学缓解，持续分子生物学缓解，持续深度分子生物学缓解；也就是说，不仅病人要活的久，还要让患者血液里的“狮身人面兽”越来越少，甚至用仪器都测不到。从2000年以后，靶向药的应用使慢粒患者的生存期与同龄人相近，这也意味着越来越多的患者需要长期、甚至终身服药。一方面，解决了生存问题后，患者对生活质量有了更高期待，另一方面，长期服药也为患者和家庭带来额外的经济开支。所以近年来，无治疗缓解（缩写TFR），即停药后疗效还能维持，成为医生和患者追求的更高治疗目标。关于一代药物伊马替尼治疗后获得长期深度分子学缓解的患者的停药研究不断涌现，已经充分证实了TFR的可行性。今年美国临床肿瘤学大会上，二代药物治疗后患者TFR的可行性也获得证实，两项重要的欧洲临床研究ENESTfreedom和ENESTop（分别于2013年3月和2012年12月启动，均预计在2019年1月完成）带来了令人鼓舞的好消息，那就是：长期规范治疗的患者安全停药是有可能滴！稳定达到MR4.5水平缓解且持续超过一年的患者中，有超过一半的患者可维持安全停药至少48周，其中190例成年慢粒慢性期患者经过43.5个月尼洛替尼治疗，维持MR4.5≥1年， 163例成年慢粒慢性期患者，经87.7个月治疗（包括>4周伊马替尼，序贯≥2年尼洛替尼，尼洛替尼中位治疗时间53.0个月），维持MR4.5≥1年。停药后患者需要规律的PCR监测，一旦发现主要分子学反应（MMR）丢失，就需要重新开始治疗；重启原剂量尼洛替尼治疗后，几乎所有患者都仍能很快重新获得分子学反应[2],[3]。这对长期服药的病人而言，真是一个普大喜奔的好消息。但是，且慢，停药是有前提的！！目前，慢粒治疗可抵达的目标有四个水平：完全血液学反应，完全细胞遗传学反应，主要分子学反应，和深层分子学反应。治疗目标每上一层楼，意味着患者体内的白血病细胞降到更低水平，即血液里的 “狮身人面兽”更少了。北京协和医院血液内科主任医师段明辉结合一张生动的图作出解释：只有持续达到第四个水平，即血液里的“狮身人面兽”很少很少的病人（最右侧的小人所示），才有希望尝试停药。而要想到达第四个水平（学名MR4.5），必须从治疗开始就将TFR设定为治疗目标，并为此做到规范治疗、规范监测，患者应当在治疗后的3、6、12个月及时进行定量PCR监测[4]。此外，中国目前的现状是还没有医院能够可靠地检测标准化的MR4.5，MR4.5的标准化目前正在进行中，因此中国患者要想实现安全停药和无治疗缓解还有很长很长的路要走。即使在国外，停药也必需在严格管理的临床研究中进行尝试，患者不可擅自停药。然而毕竟曙光在前头，患者可以做的是，制定目标、调整心态、规范治疗、定期监测，为迎接曙光做好准备吧。[1] 中国慢性随性白血病诊断与治疗指南（2013年版），中华血液学杂志2013年5月第34卷第5期，464-470
[2] Andreas Hochhaus et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib: Results from the ENESTFreedom study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 7001). Abstract 7001 and poster.[3] Timothy P. Hughes, et al. Treatment-Free Remission in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase Treated With Second-Line Nilotinib: First Results From the ENESTop Study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 7054).[4] ELN CML guildline 2013. Blood. 2013 Aug 8;122(6):872-84.
原文转载自哎哟不怕
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