日本第一三共制药公司10月9日在ESMO2016大会上公布了其靶向HER2的在研抗体偶联药物DS-8201a的I期研究数据。
DS-8201a由一个人源的抗HER2抗体和新型的拓扑异构酶I抑制剂DXd通过多肽链连接而成，可选择性地与肿瘤细胞表面的HER2受体结合，引起抗体依赖性细胞毒（ADCC）反应，使DS-8201a内吞进入细胞。细胞内的溶酶体酶切断多肽链并释放出负载的DXd，抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡。DS-8201a的药物／抗体负载率约为8，显著高于T-DM1的3.5，较高的药物／抗体负载率有助于提高对低HER2表达的肿瘤细胞的活性。
纳入22例患者（16例乳腺癌，5例胃癌，1例胃食管结合部腺癌）的剂量递增试验显示，每3周给予1次DS-8201a（0.8-8.0 mg/kg），最大耐受剂量仍未达到，也没有体现出剂量限制性毒性。最常见的不良反应主要为轻到中度的胃肠道和血液反应。3例患者报告了7件3级不良反应事件，包括低钾血，贫血，中性粒细胞计数降低，淋巴细胞计数降低，ALP增加和胆管炎。
20例可评价患者的初步疗效分析数据显示，DS-8201a实现了35%的客观应答率（7例部分缓解）。疾病控制率达到90%，包括12例既往接受过ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)治疗和5例HER2低表达者（IHC2+/FISH- or IHC1+）的患者。在15例HER2+患者（IHC3+ or IHC2+/FISH+）中，疾病控制率更达到了100%。目前有17名患者仍在接受DS-8201a治疗，有5例患者接受治疗的时间超过了24周，中位无进展生存期尚未到达。
第一三共制药肿瘤研究部常务副总裁AntoineYver表示，尽管目前在治疗HER2+的乳癌和胃癌取得了很大的进展，但是仍未满足对现有HER2疗法失控的HER2+患者和HER2低表达癌症患者的需求。这些初步结果仍需在更多人群中进行研究。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心首席医疗官José Baselga博士表示，与目前现有的抗体药物共轭物不同，DS-8201a的组成非常独特，这或许能解释为何在如此早期的试验中就显示出较好的临床活性。这个结果提供了DS-8201a新作用机制的初步概念验证，但是仍需更多的试验支持。
