五、原料药生产工艺变更研究及信息要求
（一）品种概述
1．同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
2．申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
3．简述变更事项
简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
（二）立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。
范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。
（三）变更内容及变更理由
1．变更内容和变更原因
（1）以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
变更前的合成路线及工艺描述如下：
变更后的合成路线及工艺描述如下：
范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。反应方程式如下：
变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。反应方程式如下：
（2）以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。列表方式的示例如下：
原料药生产工艺变化汇总
范例：注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用
2．关联变更
详细说明关联变更的情况。对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。
范例：本次变更生产工艺的同时对本品的质量标准进行了相应的变更，具体变更内容如下：
（四）变更研究
1．变更的合理性评价和风险分析
基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
范例：本次工艺变更的事项之一为结晶溶剂发生变更。由于结晶溶剂的变化，终产品的晶型、粒度、杂质谱类型皆发生了显著变化，对药品质量有显著性影响，风险较高，应加强对晶型、粒度的研究和控制，并重点对变更前后杂质谱的分析比较研究和杂质控制。
2．变更研究
针对变更的事项（工艺路线变更、物料变更、工艺参数变更等）提供相应的变更研究综述资料。如果某项内容未变更可在相应的栏目下说明不适用。如果整个工艺路线发生变更则应提供以下全部研究内容。
（1）物料控制（起始原料）
如果涉及起始原料的变更或工艺路线的变更，应列出关键起始原料的来源、执行内控标准的主要项目和限度，并根据起始原料的具体情况提供生产工艺等必要的信息。
范例：起始原料A由****公司提供。提供了该供应商的相关资质证明性文件。提供了该起始原料详细的生产工艺资料（由供应商出具）。
该外购起始原料的合成以***为起始原料，经***、***、***反应即得。具体的合成路线如下：
建立了起始原料A的内控标准，其中的项目和限度如下：性状、熔点（**~**℃）、IR鉴别、干燥失重（0.5%）、炽灼残渣（0.3%）、重金属（20ppm）、有关物质（单个杂质≤0.5%，总杂质≤1.5%）、残留溶剂（***不得过、***不得过）、含量（不低于98.5%）。提供有关物质等关键质控项目的方法学验证资料如下：
（2）关键工艺参数和关键中间体的研究与控制
如果涉及工艺参数的变更或工艺路线发生变更，需要列出关键步骤与关键工艺参数控制范围，并提供详细的工艺参数界定的研究资料。如果涉及中间体中间体质控的变更，应列出相关中间体的内控标准。
范例：明确变更后各步反应的关键工艺参数和主要中间体的质控指标，并对***、精制等关键工艺步骤及关键工艺参数（如反应时间、反应温度、物料比例、溶液的pH值等）进行了界定研究。
各关键工艺参数的范围如下：
工艺参数的确定详细研究如下：
中间体的内控标准如下：
3．工艺验证
简述对变更所涉及的生产工艺进行的工艺验证内容及结果。
范例：说明验证批次样品的批号、批量、验证地点、验证时间等信息。提供变更后现行工艺详细的操作过程和工艺流程图；提供了工艺验证方案和验证报告，编号如下：其中对***、***、***等步反应的***、***等工艺参数进行了验证，结果显示****；针对结晶溶剂的变更进行了****、****等研究，结果显示晶型、粒度等未发生变更。
4．结构确证
根据相应的指导原则，针对变更的情况简述必要的结构确证研究。
范例：本次变更后的工艺采用了全新的合成路线，对变更后的样品进行了元素分析、红外、紫外、核磁共振、质谱、热分析（DSC/TGA）和粉末*-射线衍射项目的测试，并进行了解析。C、H、N元素分析实测值与理论值基本一致。红外光谱可见**、**等特征官能团的相关峰，紫外吸收特征显示结构中存在苯环，核磁共振H谱显示***、碳谱显示***，与****所含的C/H原子数相符，DEPT谱表明***，HMQC/HMBC谱表明***；ESI-MS质谱得到[M+H]+峰为****，与***的分子量一致。热分析结果显示本品无结晶水，熔融温度为****。粉末*-射线衍射试验显示本品为结晶性粉末，且与变更前及文献报道的原研产品晶型一致。综合解析基本可以确定本品的结构，且工艺变更未引起终产品结构的变化。
5．质量研究与质量标准
（1）质量标准
说明企业原执行标准和本次拟定的新标准，此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。
说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较。对原执行标准/拟定新标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和修订。
范例：
（2）方法学研究与验证
根据工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证。重点对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。
1）杂质分析
1.1杂质谱分析：以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，并与变更前的杂质谱进行比较。
1.2方法适用性：原料药生产工艺的变更可能会引入新的杂质，应在生产工艺变更后，对方法的适用性进行验证。范例：变更前后的杂质谱对比如下：
范例：方法适用性：修订后方法为：C18柱；以****为流动相；检测波长***nm。与原国家标准YBH****相比，方法进行了如下变更：① ****；② ****。
采用修订后的有关物质检查方法对新工艺样品进行了酸、碱、氧化、高温、光照条件下的破坏试验，各降解产物可与主峰良好分离。进行了专属性试验（起始原料****、中间体***、***和主峰均能达到良好分离）、线性（杂质I、II在***范围内线性良好）、溶液稳定性（24h）、检测限（杂质I、II分别为***、***）/定量限、方法耐用性试验，均符合要求，对供试品溶液浓度进行了筛选，结果显示浓度为0.5mg/ml时能充分有效检出杂质。
2）其他项目
其他重点研究项目包括熔点、晶型、比旋度、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、残留溶剂、含量测定等。
（3）质量对比研究
根据变更的具体情况，选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低。对变更前后样品质量的变化情况进行评价，重点关注能灵敏反映产品质量变化的项目，如溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目。建议以列表的形式体现。
范例：杂质对比研究方面，依法对比检查新工艺和原工艺各3批样品，结果单个最大杂质：新工艺三批样品为****，原工艺样品为****；杂质总量：新工艺3批样品为***，原工艺样品为****。新工艺样品与原工艺样品相比，杂质明显下降，且未见有新增未知杂质。
6．批检验报告
提供三个连续批次（批号：）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。
7．稳定性对比研究
根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。对关键项目，如有关物质，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究和有效期来评价采用变更后工艺生产样品的贮存条件和有效期的合理性。
范例：以性状、熔点、干燥失重、有关物质（已知杂质I，其他最大单个杂质，总杂质）、含量为考察指标。取采用新工艺生产的一批样品进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500L*）条件下放置10天的影响因素试验，结果****。对采用新工艺三批样品进行了加速试验（40℃，RH75%）6个月和长期留样试验（25℃，RH60%）***个月，结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原工艺生产样品的稳定性数据基本一致。以上试验结果显示新工艺生产的样品稳定，有效期可参照原工艺样品定为****个月。
六、口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求
（一）品种概述
1．同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
2．申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
3．简述变更事项
简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
（二）立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。
（三）变更内容及变更理由
1．处方变更
以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因
2．工艺变更
以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。
3．关联变更
说明是否有关联变更以及关联变更的具体事项和理由。
（四）变更研究
1．变更的合理性评价和风险分析
基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。
2．处方变更研究
（1）原料药的主要理化性质
简述处方工艺变更相关的原料药理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），影响制剂生产的物理形态（如多晶型、粒度、溶剂化物或水合物等），BCS分类情况等。分析与变更相关的主要性质以及对后续制剂质量的影响。
（2）辅料的来源、级别、质量标准：
列出辅料来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息。对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。
（3）处方筛选研究
简述对新处方所做的研究工作，包括辅料种类和用量的筛选工作等。
范例：本品主成分对湿热不稳定，因此拟将原来的湿法制粒工艺变更为直接压片工艺，为了保证工艺的可行性，同时需要进行处方的调整。本品原研品处方中的主要辅料包括***、***、***，因此参照原研品处方，以粉末流动性、可压性、堆密度、混合均匀性等为主要指标，进行了处方的筛选，并进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照条件下的影响因素试验。结果显示处方*的各项指标良好，选择该处方继续进行研究。
3．工艺变更
（1）生产工艺
完整描述变更后的生产工艺。
（2）工艺筛选研究
结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程。列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
（3）生产工艺验证
结合变更情况，简述生产工艺验证情况。
如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。
范例：对变更后的处方和工艺进行了工艺验证，验证批量为**万片，三批样品批号为****、****、****，生产地点为***。验证的关键工艺参数包括**、***、**；中间体控制包括***、***。验证显示，目前的处方和工艺能够稳定持续的生产出符合质量标准的产品。
4．质量研究
（1）质量标准
说明企业原执行标准和本次拟定的质量标准，说明此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。
说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较。对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。
范例：
（2）方法学研究和验证
根据处方工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证。根据变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。
应根据处方工艺的变更情况，评估溶出度方法的适用性。如果方法无充分的依据或不能符合现行技术要求，应进行系统的溶出度方法的筛选研究，建立合理的方法并进行验证。
应在杂质谱分析的基础上评价有关物质方法的适用性，以列表的方式列明可能存在的杂质。如涉及到方法学的变更，应提供方法学筛选和验证的总结信息。
范例：
1）溶出度研究
本品未收入各国药典，原质量标准的溶出度方法为小杯法，不符合现行的技术要求，因此重新进行了溶出度方法的筛选研究。本品主成分水溶性较好，对溶出介质pH、用量、转速进行了筛选，最终选择0.1N的盐酸1000ml作为溶出介质，转速50rpm，溶出定量方法采用HPLC法，色谱条件同含量测定。对方法进行了验证，包括***、***、***。最终限度定为**min，溶出量不得低于**。
2）有关物质研究
本品的杂质谱分析如下：
在上述杂质谱分析的基础上，采用***、***、***杂质对照品进行方法学的筛选，显示BP20**版***标准的有关物质方法对已知杂质的分离度良好，杂质检出量和检出个数较多，因此选择该方法作为本品的有关物质检测方法，并进一步进行验证如下：
（3）质量对比研究
1）质量对比样品
说明质量对比研究中所采用的参比样品（应为原研品），以及参比样品的生产商、批号、规格等信息，如参比样品非原研品，应说明参比样品的选择依据。说明自制品的批次、批量、批号、生产地点等相关信息。
2）质量对比研究
根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，选择适当的项目与参比样品进行质量比较研究。
溶出度对比研究：应对变更后的样品与质量对比参比样品进行全面的溶出度比较研究，提供溶出度检查的条件，列出比较研究结果。
范例：
杂质对比研究应列出杂质谱比较研究结果。
范例：
5．批检验报告
提供三个连续批次（批号：）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。
6．稳定性对比研究
一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。应说明变更前后样品批号和批量。对关键项目，如溶出度、有关物质等，应列出具体检测数据，比较关键指标的变化趋势。根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究结果，来拟定处方工艺产品的贮存条件和有效期。
范例：以性状、有关物质（最大单个杂质，总杂质）、含量、溶出度为考察指标，并在试验的起始点增加对鉴别、微生物限度项目的考察。取变更后生产的一批样品进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500L*）条件下放置10天的影响因素试验，结果***。对变更后三批样品进行了加速试验（40℃，RH75%）6个月和长期留样试验（25℃，RH60%）**个月，结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原处方工艺生产样品的稳定性数据基本一致。以上试验结果显示新处方工艺生产的样品稳定性良好，有效期可参照原处方工艺样品定为**个月。
七、注射剂生产工艺变更研究及信息要求
（一）品种概述
1．同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。
2．申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。
3．简述变更事项
简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
（二）立题合理性
根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。
（三）变更内容及变更理由
1．处方变更
以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。
范例：
变更前处方 |
变更后处方 |
主要变化及原因 |
2．工艺变更
以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。
范例：
变更前工艺 |
变更后工艺 |
主要变化及原因 |
对于工艺变更的补充申请，应同时提供处方，明确说明处方是否发生变更。
3．关联变更
说明关联变更的具体事项和理由。
（四）变更研究
1．变更的合理性评价和风险分析
基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。
2．处方变更研究
（1）原料药
提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。
简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。
（2）辅料
提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。
对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。
（3）处方筛选研究
结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。
3．工艺变更研究
（1）生产工艺
完整描述变更后的生产工艺。
（2）工艺筛选研究
结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。
（3）生产工艺验证和灭菌工艺验证
结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。
结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。
范例：本品采用***灭菌柜，灭菌工艺为***，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为***，规格***，采用***包装，装载方式为***，共设置***个温度探头，分布位置为***。空载热分布试验结果显示冷点为***，热点为***，温度波动为***，各点与平均温度的差最高为***，符合***的要求。满载热分布试验结果显示冷点为***，热点为***，温度波动为***，各点与平均温度的差最高为***，符合***的要求。热穿透试验结果显示F0值为***，各点与平均F0值的差最高为***，符合***的要求。生物指示剂试验采用***菌，规格为***，来源为***，试验结果为***。
4．包装材料/容器
说明包装材料/容器是否变更。如果变更，以文字或者列表的方式说明变更前后包装材料/容器的变化情况、原因以及支持变化的研究验证情况。
5．质量研究
（1）质量标准
说明原批准质量标准和本次拟定的新质量标准，此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。
说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原批准质量标准、现行版中国药典标准以及现行版国外主流药典标准进行比较。对原批准质量标准/拟定新质量标准是否符合现行技术要求进行自我评价，如不符合现行技术要求，应进行系统的方法学研究和修订。
范例：
检查项目 |
拟定新质量标准 |
原批准质量标准 |
CP |
USP |
BP/EP |
||
性状 |
|||||||
鉴别 |
|||||||
pH |
|||||||
溶液澄清度与颜色 |
|||||||
|
有关 物质 检查 |
色谱柱 |
||||||
流动相 |
|||||||
检测波长 |
|||||||
系统适用性试验要求 |
|||||||
色谱图记录时间 |
|||||||
供试品溶液浓度 |
|||||||
限度 |
|||||||
已知杂质1 |
定位方法 |
||||||
定量方法 |
|||||||
校正因子 |
|||||||
限度 |
|||||||
|
已知杂质2
|
定位方法 |
||||||
定量方法 |
|||||||
校正因子 |
|||||||
限度 |
|||||||
已知杂质… |
|||||||
单个未知杂质 |
|||||||
总杂质 |
|||||||
无菌 |
|||||||
热原/细菌内毒素 |
|||||||
含量 |
|||||||
… |
|||||||
（2）方法学研究和验证
根据处方工艺变更情况及拟定的质量标准变更情况，对变更的项目进行相应的方法学研究和验证，对有关物质、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。
在杂质谱分析的基础上评价有关物质检查方法的合理性，以列表的方式列明可能存在的杂质。如涉及到方法学的变更，提供方法学筛选和验证的总结信息。
范例：本品的杂质谱分析如下：
杂质名称 |
杂质结构 |
杂质来源 |
杂质控制限度 |
是否订入质量标准及依据 |
根据上述杂质谱分析，在参考***标准基础上，采用***、***、***杂质对照品进行检测方法筛选研究，对***色谱柱、***检测波长、***流动相等进行了筛选，对***系统适用性试验进行了研究，基本确定了检测条件，进一步进行验证如下：
项目 |
验证结果 |
专属性 |
|
系统适用性 |
|
线性和范围 |
已知杂质和主成分 |
灵敏度 |
已知杂质和主成分的检测限和定量限 |
准确度 |
已知杂质回收率 |
精密度 |
|
溶液稳定性 |
|
耐用性 |
|
相对响应因子验证 |
已知杂质 |
相对保留时间验证 |
如已知杂质采用相对保留时间定位 |
（3）质量对比研究
1）质量对比样品
说明质量对比研究中所采用的参比样品（应为原研品），以及参比样品的生产商、批号、规格等信息。如参比样品非原研品，说明参比样品的选择依据。说明自制样品的批次、批量、批号、生产地点等相关信息。
2）质量对比研究
根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，选择适当的项目与参比样品进行质量比较研究。
杂质对比研究应列出杂质谱比较研究结果。
范例：
自制样品 |
参比样品 |
|
放样条件和时间 |
||
已知杂质1（％/RRT） |
||
已知杂质2（％/RRT） |
||
未知杂质1（％/RRT） |
||
未知杂质2（％/RRT） |
||
杂质个数 |
||
总杂质（％） |
6．批检验报告
说明三个连续批次（批号：***、***、***）的检验情况，提供样品的生产时间、地点、批量等信息。
7．稳定性研究
以文字或列表的方式提供与变更前样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）的比较研究情况。说明变更前后样品批号和批量。对关键项目，如有关物质、含量等，列出具体检测数据，比较变化趋势。
提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。
说明：五、六、七分别为化学原料药生产工艺变更、口服固体制剂生产工艺变更和化学药品注射剂生产工艺变更研究要求及信息要求，其它制剂可参考以上要求开展研究并撰写研究资料。
