一致性评价，日本到底做了什么？

问题一：不通过生物等效性试验，只进行体外溶出试验可以评价吗？

解惑：仿制药，原则上应该通过生物等效试验，确认和原研药具有相同的生物等效性后批准。轻微变化或日常生产重复过程中，原研药、仿制药的质量均会发生轻微变化、生物学方面将逐渐发生不等效，因此在质量再评价工作中，审批项目规定了溶出试验，通过多个条件下溶出结果的相似性等支持数据来确认是否生物等效。

以前有的意见认为溶出试验结果不一定要与生物利用度相关，日本药典11版之前，把溶出试验定为是理化性质的质量管理试验。

重点：从不存在体外溶出曲线就是唯一或者高于BE的药效评价地位。事实上，日本在进行质量再评价的前提是仿制药均经过了生物等效性的实验。

问题二：日本的上市产品再评价的内容

解惑：

1、按照现阶段医学、药学等的学术水平，对已经批准的药品，从质量、有效性、安全性进行确认的制度。

2、评价的对象不仅包括新药，所有的药品都属于可能评价的对象。

3、分为对有效性、安全性进行再评价的药效再评价和对质量进行再评价（溶出）的质量再评价。

重点：新药。这里不仅仅包括仿制药，也并不以原研药为唯一标杆，而是整体评价，以品种为分类，不管是原研、仿制都需要进入评价体系。这里的新药，根据后续提问，得到了这样的定义：在日本第一上市完成了临床评价的产品。也就是说，该新药的定义说明，并非全球新，而是在日本监管部门内有整套详尽注册申报资料、数据的产品，而且是日本市场已上市、可获取的。

问题三：质量再评价的历史

解惑：紧随美国的做法。美国重视仿制药评价从1969年起，而日本从1971年开始设计。1993年起讨论仿制药现状。1995年4月以后申请的内服固体制剂，申请批准时已经要求进行溶出试验的评价，不再进行单独的质量再评价和橙皮书的收录。

重点：日本的再评价体系由来已久，并非在2007年突然出现的。之后的再评价过程中发现溶出曲线和临床药效具有高度可推论性，是因为自1993年起，日本的上市批准体系就相对封闭，并不承认国外的相关实验数据，而是需要重新用临床、药学研究双重研究。

问题四：质量再评价程序

解惑：

1、厚生劳动省指示需要进行质量再评价的生产企业，开展预实验，并提供制定溶出试验所需要的信息

2、生产企业向厚生劳动省提供预实验结果、转速、试验溶液介质等参数

3、厚生劳动省根据企业提供的结果，指定进行再评价

4、根据规定条件下开展的溶出试验结果，厚生劳动省下发通知，公布公共溶出试验（方案）

5、仿制药企业以原研药品为参比制剂，比较溶出性，确认自身产品和公共溶出试验（方案）的适合性

6、如确认溶出性妥当，在批准文件内进行规定。

重点：这里的“生产企业”，不分仿制药企业和“参比药”企业，甚至于说，参比药企业承担更多方法开发、参比品提供的工作。这里的参比药企业提供的方法和标准并不是不可攻破、必须遵守的，而是需要经过监管部门的复核评估批准。小妖再次并未用“原研药”的原因就是因为在日本的评价体系中，并非原研就是参比。这和他们的新药定义有关，参见问题一。

问题五：质量再评价具体程序和步骤

解惑：

1、质量再评价候选品种的选择：厚生省监管部门主导。

2、实施预试验：此步骤主要为“原研药”（参比药）企业义务。

3、质量再评价的指定：主体为原研药企业。

4、溶出试验方法公示：主体为监管部门。

5、溶出试验方法部分变更申请：该品种全体药企。

6、结果公布：主体为监管部门。

重点：该程序和步骤中，参比药企业所谓的“义务”工作量重大。小妖对此提出疑问，所谓的参比药企业，为何会“尽义务”？得到的答复为，监管部门并未鼓励、动员这些企业，而是在整体评价过程中，他们也需要被评价，如果不参与其中，可能会不被批准，医生可能无法在药物名单中找到他们。小妖对此感慨，我们的一致性评价过程中，让原研药企业同意卖参比品给我们都如此困难，因为什么？进口产品在中国市场的占有率只有2%，为什么他们可以完全的置身事外？事实上，一致性评价不一定非要以原研药为标杆，和原研药一致就代表是最好的吗？不允许有更好的仿制药出现吗？评价，也许一视同仁更好。也许寻找参比药品的是药企，而购买，也希望国家相关部门对原研药企业进行“尽义务”配合宣传。

问题六：日本橙皮书特点

解惑：日本的橙皮书和美国的并不相同。其规定的栏目项更为细致。同时，日本具备细致完整，一致的说明书。

重点：日本跟随美国进行了仿制药的再评价，但并未直接套用制度，而是根据国情制定出了自己的橙皮书。这一决策经过了长期的设计和变更完善。

问题七：质量再评价结果

解惑：

1、质量再评价的对象 857种成分的口服固体制剂，其中638种成分（4588品目）的再评价结果已发通知（2012年1月现在）

2、对再评价的结果汇总，以《医疗用医药品品质情报集》的形式依次予以公布，即为俗称的《日本橙皮书》

3、再评价指定的成分中，除因为难溶性等理由，在溶出试验中难以设定规格的品种以外，基本全部完成了质量再评价。

4、再评价指定后，批准的仿制药品，因为批准前对溶出性进行了确认，再《医疗用医药品品质情报集》中未再收录。

5、对溶出性不同等的品种的批准另有整理。

重点：质量再评价体系是一个滚动的，持续的过程。并且提出了一部分不在评价范围内的品种，而这些非评价品种进行了详细科学性的研究，并进行了明确公示。

问题八：日本仿制药审评流程及时间

解惑：