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编者按：2015年IMS数据强调，世界上最畅销的药物中有六分之一是生物制剂，生物制药的战场上从来不缺对手，一些企业退场，更多是越来越多的企业加入竞争赛道——
2015至2016年研发投入前20强制药公司
来源：IgeaHub
从上图可知，这些研发投入前20的药企，除了以生物药起家的安进、诺和诺德等，现在一些老牌药企也逐渐转将主营业务转化为生物药。
为方便阅读，将上图制成下表——
| 排名 | 企业 | 国家 | 研发投入 （单位：百万欧元） |
| 1 | 诺华 | 瑞士 | 9.002 |
| 2 | 罗氏 | 瑞士 | 8.640 |
| 3 | 强生 | 美国 | 8.309 |
| 4 | 辉瑞 | 美国 | 7.046 |
| 5 | 默克 | 美国 | 6.439 |
| 6 | BMS | 美国 | 5.291 |
| 7 | 赛诺菲 | 法国 | 5.246 |
| 8 | 阿斯利康 | 英国 | 5.217 |
| 9 | 拜耳 | 德国 | 4.436 |
| 10 | GSK | 英国 | 4.214 |
| 11 | 艾伯维 | 美国 | 3.906 |
| 12 | 礼来 | 美国 | 3.663 |
| 13 | 安进 | 美国 | 3.62 |
| 14 | 新基 | 美国 | 3.396 |
| 15 | 勃林格 殷格翰 |
德国 | 3.004 |
| 16 | 吉利德 | 美国 | 2.768 |
| 17 | 武田制药 | 日本 | 2.637 |
| 18 | 艾尔建 | 爱尔兰 | 2.460 |
| 19 | 百健 | 美国 | 1.849 |
| 20 | 诺和诺德 | 丹麦 | 1.740 |
礼来：早进早退，重返生物药战场
近5年小分子产品数量：0
看已上市就知道了，最近的一次礼来推出新的小分子药物已经是要追溯到2009年了。
近年礼来上市的小分子药物
名称 |
上市日期 |
适应症 |
专利到期日 |
2009 |
血栓，心肌梗塞 |
14-Apr-2017 |
|
2007 |
乳腺癌，停经后骨质疏松 |
13-Sep-2014 |
|
Cymbalta(duloxetine) |
2004 |
重度抑郁，焦虑 |
11-Dec-2013(US) |
Cialis(Tadalafil) |
2002 |
高血压、勃起障碍 |
21-Nov-2017 |
再看在研产品线：
前CEO John Lechleiter曾在2010年表示，礼来的2013年将上市2个新药，但其实直到2014年才上市了2个从Imclone收购得来的dulaglutide和ramucirumab，接着2015年和2016年分别上市了necitumumab和ixekizumab、olaratumab。数量低于预期也很正常，但是都没有小分子。
礼来小分子在研产品线
除了标注部分，只有白色部分为新分子，其中的绿色标注部分表示相对于同类产品已取得阶段性领先。这样看来8年后礼来最新将要上市的是与Incyte Corp.合作开发的 JAK1/JAK2抑制剂Baricitinib，以获得CHMP肯定性意见，正在接受FDA审评中。也将2017年带入非TNF风湿性关节炎一线治疗的竞争。
除此之外，III期临床中礼来还将继续死磕β-secretase抑制剂用于阿尔兹海默症，与阿斯利康合作的AZD3293，预计2019年完成试验。II期出现比较多新靶点药物，如NOTCH抑制剂和FGF受体抑制剂等。但是否能顺利通过死亡率最高的II期还是要拭目以待。
礼来大分子在研产品线
再看大分子产品线，除了Solanezumab在重灾区阿尔兹海默症宣布失败之外，大多靶点相对成熟，所以上市的只是临床试验进展的时间问题了。
作为曾经的生物药巨头，1980年礼来就推出了世界第一款生物药胰岛素Humulin和关节炎药物Oraflex，但上市后Oraflex并不理想且造成不少死亡病例，礼来承受巨额赔偿的同时还花费了8年的时候想要尝试研究非生物关节炎药物，但到1990年没有认识发现，决定放弃了其他生物制药业务只保留了糖尿病板块，直到2014年ramucirumab的成功上市，给礼来带来坚定的重归肿瘤生物药，自身免疫业务的信心。
BMS：连续收购生物技术公司
近5年小分子产品数量：1
在PD-1之战里打得火热的BMS从2016年第4季度财报，肿瘤部门已成为最大增长点，贡献了40.3%的总收入，比去年同期增长了80.0%，其中3/4为生物药。
主要上市产品
上一个最新小分子上市已经是被批准已经是4年前的事情了，Apixaban于2012年12月FDA批准，再往前是Dasatinib于2006年6月被FDA批准。随着阿立哌唑逐渐失去市场份额，目前BMS小分子产品中最具竞争力的还有心血管主打产品阿哌沙班（销售收入增长了115.74%）和恩替卡韦。
来源：CSI market
最近还传出要被诺华、辉瑞等大佬强势并购疑云，被瞧上的还主要是免疫肿瘤管线。小分子产品几乎只主要在心血管领域，而且都是机制较为明确的靶点。
BMS II/III期产品
最快上市的新产品还会是生物药。
BMS在生物药版图的扩张从2007年的频繁生物技术公司收购中获益。2007年5亿美金收购Adnexus，2008年1.9亿美金收购Kosan生物科学，获得热休蛋白90抑制剂和epothilones；2009年收购24亿美元收购研发包括ipilimumab在内治疗黑色素瘤和自身免疫疾病等生物药的生物技术公司Medarex，使得BMS在生物药领域一跃成为领军者，2010年8亿8千万美元收购ZymoGenetics，获得丙肝，肿瘤等生物药产品。
2014年开始，BMS在几个生物药大获成功后就减缓了小分子的开发脚步，还将爱尔兰小分子API生产中心关闭，建立30,000m2生物大规模生物药生产中心。2016年BMS投入2亿8千万美元扩建Devens的生物中心以用于生产更多临床研究用生物药。
赛诺菲：与健赞成功联姻
近5年小分子产品数量：0
距上一次有小分子被批准已经是2011年的事情了，vandetanib，还是从Genzyme收购而得的。再往前是dronedarone hydrochloride 2008年sevelamer carbonate 2007年
赛诺菲-健赞上市产品
赛诺菲II/III期产品
从2011年200亿美金收购Genzyme是个关键转变，赛诺菲从一个基于化药为主的老牌药企转型为现代生物制药巨头。现在快6年过后回头再看这桩交易，目前赛诺菲3/4的产品都为生物药，晚期产品几乎全为生物药。
当然除了以上这三家70%以上研发投入生物药之外，还有其他例如罗氏，艾伯维等生物药投入的比例也在增大。可能看重生物药的优势于：
一、无明显“专利悬崖”。
礼来小分子产品在2011至2017由于“专利悬崖”使收入下降60%，虽然生产成本相对较低，但仿制药的入侵和可替代性是对品牌药造成最大的冲击，而生物药对核心专利过期的担忧并没有那么严重，从四处扩张生物药生产线看跨国药企并不需要节省太多相对的生产成本，跨国药企们还是更在乎的是更长久的利润。
二、生物药的突破。
从前的概念的生物学是通过小分子药物驱使，而近年来生物药在免疫肿瘤的突破为生物药发展开启了更具革新性的新篇章，包括基因和细胞治疗的新机会。
但若一直走高价生物药开发路线，放弃小分子的开发，除非极具创新或孤儿药策略，恐怕消费者和保险支付方难以接受，毕竟小分子的价格优势摆在那里。礼来正潜心开发生物药的同时，可能近年会对收入带来巨大惊喜的会是与Incyte Corp.合作开发的JAK1/JAK2抑制剂Baricitinib。
撰文：April Chen
编辑：zoe
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