免疫检查点抑制剂的“心理阴影面积”

美国前总统卡特先生黑色素瘤脑转移被PD-1抑制剂Keytruda攻克，让默沙东公司在一夜冗长的睡梦中笑醒，免疫检查点抑制剂因名人效应再一次被聚焦到闪光灯下。自2014年FDA批准Keytruda 上市以来，肿瘤免疫治疗像热浪一样席卷全球，成为恶性肿瘤“精准治疗”的领头羊。全球1000多个以PD-1，PD-L1等生物标志物为靶标的临床试验正在进行当中，横扫多个血液肿瘤及实体瘤适应症。FDA也趁势为这些创新产品授予了13个突破性疗法认定。国内研发免疫检查点抑制剂的热情也是一哄而上，仿佛看到了一座座闪光的金矿。

然而，免疫检查点抑制剂可能并非投资者和肿瘤学专家想象的那么完美。

首先是疗效。有研究表明，采用PD-1抗体治疗NSCLC, 即使PD-L1表达超过50%，临床应答率也只有20%左右。去年底的世界肺癌大会上公布的近1700例16个队列研究的初步结果显示，EGFR/ALK野生型，且PD-L1表达未知的未经其它治疗的晚期NSCLC患者，PD-L1抑制剂Avelumab与标准治疗方案相比，近期疗效无明显优势。上周刚刚召开的国内第14届肺癌高峰论坛上发布的专家共识相对比较冷静，共识指出，有明确驱动基因突变的肺癌患者不适合使用免疫检查点抑制剂。

最近一些影响因子非常高的杂志不约而同给免疫检查点抑制剂泼冷水。去年11月份JAMA Oncology 有文章指出，2011-2014年218个经过免疫检查点抑制剂治疗的病人，发现大于65岁的患者当中，加快部分患者肿瘤进展，OS更差。今年刚刚发表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章也郑重提出，即使在一些免疫原性的恶性肿瘤类型之患者群中，无应答率也高达40-60%左右。新出版的Cell肿瘤特刊则认为，免疫检查点抑制剂在很多患者并无显著效果的原因与肿瘤免疫疗法产生耐药有关。

免疫检查点抑制剂耐药分为：原发性耐药，继发性耐药和获得性耐药。目前已被证明与耐药相关的耐药基因有JAK1，JAK2，R2M以及信号通路TIM-3等。Cell这篇文章对免疫检查点抑制剂的耐药机制做了非常详细的解读。新药耐药是肿瘤临床研究一个重要的绊脚石，这也是免疫检查点抑制剂在不少患者身上表现为不应答或很快进展的原因。为了解决非原发性耐药的问题，目前常见的策略是联合用药，比如联合JAK抑制剂主要是应对JAK1-2基因突变引发的耐药。这就和TKI治疗EGFR突变的NSCLC套路一样，因新的耐药基因不断出现，目前已将新的TKI研发一直推到第四代。

新的耐药基因或信号通路为制药企业的肿瘤研发管线持续打鸡血，但这种研发策略与方法论却令人担忧，如此庞大的研发投入并未真正解决NSCLC的临床困境，而这些新药产生的昂贵治疗费用已让社会苦不堪言，望背兴叹。为此，默沙东公司CEO Frazier先生今年在JPM接受采访时也提到，希望免疫检查点抑制剂未来能联合一些便宜的非专利药，来探索克服免疫检查点抑制剂耐药所带来的价值障碍。

免疫检查点抑制剂的联合治疗是近阶段提高临床应答率一个鲜明的治疗策略。除与分子靶向药物联合外，不同免疫治疗新药的联合，与化疗、放疗的联合均已报告了令人鼓舞的研究数据。但联合治疗可能会增加免疫检查点抑制剂的不良反应，尤其是联合使用免疫检查点抑制剂已有因心脏毒性致患者死亡的报告。1月初，BMS公司宣布放弃申请加速审批Opdivo与CTLA-4抗体Yervoy联合用于NSCLC的一线治疗，不知是否与不良反应明显增加有关？免疫检查点抑制剂所引发的不良反应，常常表现为自身免疫失调导致的炎性反应，多与胃肠道、肝、皮肤等脏器相关，这些对于肿瘤临床医生来说，是一个新的挑战，今后请风湿免疫科的专家来一起参加MDT，可能会变成常态。

沙利度胺是一个被认为具有抗肿瘤新生血管与独特免疫调节作用的老药。有研究表明，它可以抑制CD4+细胞表面PD-1的表达，另鉴于它抗VEGF与抗TNFa 对肿瘤微环境的调节作用，或与免疫检查点抑制剂存在协同作用。基于它在风湿免疫科治疗自身免疫性疾病的不俗表现，沙利度胺或还能帮助免疫检查点抑制剂解决不良反应的难题。这个比较经济的仿制药是否符合Frazier先生提出的联合治疗设想，还需要未来通过正规的临床研究来进一步验证。

以上仅仅是免疫检查点抑制剂一些小小的“心理阴影面积”，客观关注它，或将会打开肿瘤相关临床研究新的一扇窗。

参考文献：略