中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节,在模型化生产设备上基本完成由小试向工业化生产操作过程的过渡,确保按操作规程能稳定生产出预定质量标准的产品。
中试并不是实验室规模的几何放大,在中试放大时,可能会出现实验室规模生产不会出现的现象和问题,这统称为“放大效应”。
实验室
• 玻璃仪器
• 耐酸碱,耐骤冷周热,热量易传导
中试
• 不锈钢或搪瓷罐
• 不锈钢罐不耐酸碱,可能会产生金属离子,干扰反应;
• 搪瓷罐传热慢,不耐骤冷骤热,需程序升降温
中试的设备变化会对反应时间、反应温度等质控参数产生影响,应研究重新确定反应条件,并研究这些变化对反应产物收率、纯度的影响。
实验室
• Whatever!
• 更多时候是照着文献做
中试
• 有机溶剂避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂
• 回收套用
若中试生产中改变了小试反应溶剂,则应探索溶剂改变对反应进程、反应速度和收率的影响。
中试生产应对所用溶剂的毒性情况进行说明,以便于在生产过程中加以控制。需特别注意外购的中间体生产过程是否使用了有毒溶剂,造成残留超标。有机溶剂选择的详细内容请参阅《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》。
2010 版 GMP 附录 2 第四十一条规定:溶剂可以回收,回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的,应当对回收过程进行控制和监测,确保回收的溶剂符合适当的质量标准。
回收的溶剂用于其它品种的,应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时,应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用,应当有完整、可追溯的记录,并定期检测杂质。
实验室
• 反应物体积小
• 电磁搅拌或电动搅拌
• 可实现反应物均质
中试
• 反应物体积大
• 电动搅拌
• 不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度一致性
中试研究时反应物的体积成百倍的增加,简单搅拌可能不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性,再加上加料速度的影响,很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。
中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式,考察搅拌速度对反应规律的影响,特别在固液非均相反应时,要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
实验室
• 加热或冷却
• 水浴、油浴或冰浴
• 保持恒温或升降温易实现
中试
• 反应容器中热量不均衡
• 需多点严格监测反应温度
• 内部散热慢,有时需加入冷却装置保证反应进行
中试放大时,反应容器的增大、搅拌的不均匀会导致反应器不同位置会产生热量的不均衡,反应温度的不相同,从而影响反应的时间和产品质量,需提高供热/冷设备的功率和效率,并严格检测反应器中不同位置的反应温度,以尽量减少影响。
另外,规模不同甚至可能会使热量需求的方向发生改变,需要特别注意。例如同一个反应,小规模生产时由于样品的量少,反应器内部的热量容易散出,使反应进行缓慢,因而可能要对反应容器进行保温;但在中试时,反应容器内部的热量可能不能及时散出,因而可能需要通冷却水来取走反应热。
实验室所用原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化学纯的产品;而规模化生产时出于成本的考虑,一般采用工业级的原材料。
原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产生很大影响,有时甚至会影响反应的进行,因而一定要在中试时进行不同级别原材料的替代研究,有时还需要重新进行成本的核算。
• 杂质谱
原材料级别和反应条件的改变,会导致产生小试中没有的新杂质
• 溶剂残留量
实验室一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥,效率高,有机溶剂残留量易控。中试一般采用普通干燥箱或自然干燥,需重新考察有机溶剂残留量是否合格。
• 晶型
中试样品量大,精制时的容器材质、结晶速度、结晶时间等与小试可能有所不同,因而产品的晶型可能也会有所改变。
实验室规模的三废产生量较小,容易处理;中试以上规模生产时三废的生成量非常大,需进一步研究三废的循环利用和无害处理,以降低成本和减小对环境的污染。
在工艺研究中需对工艺过程中可能产生的“三废”问题进行考虑,尽可能避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂,在确定合成路线时尽可能避免采用可能会对环境造成污染的路线,并需要结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。
参考文献:
1. 张震等,已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面,CDE电子刊物
2. 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
3. 2010版中国GMP附录2-原料药
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