国内肝靶向新药研究取得重大突破。
近日，由西安新通药物研究有限公司（下称“新通公司”）研发、吉林大学第一医院牛俊奇、丁艳华教授作为主要研究者合力完成的全球首个乙肝靶向治疗新药——“帕拉德福韦酯在慢性乙型肝炎病人体内的耐受性、药代动力学、疗效的1b期临床研究”结果在2017年国际肝病会议上予以展示，并受到参会同行专家的密切关注。同时被欧洲知名肝病学家Fabien Zoulim教授、Heiner Wedemeyer教授的慢性乙肝总结中选为最佳亮点。这些国际关注显示了该研究在乙型病毒性肝炎领域的重要性。
“帕拉德福韦是阿德福韦酯的前药，由人体肝脏内特有的CYP3A4药物代谢酶代谢为活性代谢产物阿德福韦，造成活性药物在肝脏中的高浓度表达，提高了治疗指数。因而抗HBV病毒活性更好，其他器官的毒性更小，有效解决了现有核苷类药物肾毒性大的问题。”新通公司董事长张登科告诉记者，该药的临床试验结果显示其在20mg至120mg范围内耐受性良好。在五个剂量组中，90mg和120mg剂量组均表现出良好的抗病毒效果，其病毒降低量强于替诺福韦。他们认为，该药目前的优势在于安全性好，疗效可靠。
肝靶向技术提高疗效
4月22日，世卫组织发布《2017全球肝炎报告》，目前全球约3.25亿人携带慢性乙肝病毒或丙肝病毒，2015年病毒性肝炎造成134万人死亡，这与结核病和艾滋病导致的死亡人数相当。然而，结核病和艾滋病死亡率已在下降，而肝炎死亡率却在上升。由于目前多数人无法获得合适的检测和治疗，这一公共卫生重大挑战需要全球紧急反应。
肝靶向技术的巧妙应用给药物创新带来新契机。该专利技术是将某些药物定向定量投放到肝脏，实现药物的肝靶向聚集。在提高疗效的同时，降低药物的血液、骨髓及其他器官的毒性，改进了药物的有效性和安全性。新通公司自主拥有的《Hep-DirectTM技术肝靶向创新药物研究》平台及利用该平台研究的两个乙肝靶向1.1类新药课题《甲磺酸帕拉德福韦的临床研究》和《注射用MB07133的临床研究》获国家“十三五”重大新药创制专项资金支持。“利用该专利我们产品管线中还有第二代长效抗病毒药物HTS和有望实现乙肝‘治愈’的复方制剂等多个品种处在研发中。”张登科介绍说。
目前乙肝的抗病毒药物有限，主要有干扰素和核苷酸类似物两大类。虽然当前还不能让每个患者都能获得临床治愈，但无论国内还是国外，乙肝抗病毒药物的创新研究一直在路上，完全治愈乙肝或只是时间问题。
“更值得进一步研究的是，丙肝尚无疫苗有效预防，但中国有4%左右的病人会同时感染慢性丙肝和乙肝，三联方案在这部分人群的应用上很有必要做进一步研究。”谈及此，国家千人计划特聘专家、歌礼药业创始人兼CEO吴劲梓博士此前坦言。
况且，目前国内乙肝药物多是进口药，且是由治疗艾滋病等抗病毒研究转到乙肝在中国做临床的，乙肝药物的开发缺乏从源头上设计针对亚裔人群的研究。
“国外发达国家乙肝患者感染人群少，多为丙肝、心血管等方面的疾病，因而没有太多的动力去针对亚洲人群研究乙肝药物，帕拉德福韦是国内首款为中国患者研究的乙肝创新药。”张登科表示，阿德福韦在国外己是近于淘汰的二线药，现在通过肝靶向技术使阿德福韦获得了新的活力，疗效好于一线药替诺福韦，且副作用也小。这个药预计2-3年可上市。他们研究分析过，目前大约有20多个药物可通过肝靶向技术平台改善其安全性同时提高疗效，意义深远。
乙肝药物市场“黄金十年”
遗憾的是，目前全球乙肝患者中只有9%得到了诊断，丙肝患者的诊断率也只有20%。这意味着许多肝炎患者自己并不清楚已受到感染。更糟糕的是，由于种种原因，经诊断的乙肝或丙肝患者接受治疗的比例分别只有8%和7.4%。
“未来十年，中国仍将是最大的主要乙肝市场。这十年，乙肝药物在中国将是黄金十年。中国实施的以预防接种为主的综合防控病毒性肝炎策略取得了显著效果，但目前我国乙肝病毒携带者仍在增加，因为70、80年代感染乙肝病毒携带者现在已进入病毒活跃期，加上有15%~20%的儿童对乙肝疫苗不能免疫，所以说乙肝用药市场还有很大空间。”张登科说。
现在竞争格局正在发生变化。一方面，CFDA发布《进口药品注册管理事项调整征求》意见稿，让业界普遍预期进口药将迎来发展高峰期。记者从3月CFDA受理的100件新药临床试验申请中看到，进口新药临床试验申请46件，较上个月增长逾70%。且有奥比帕利等3个丙肝治疗明星药物先后提交申请；另一方面，国家卫计委公布首批国家药品价格谈判结果，就包括慢性乙肝一线治疗药物替诺福韦酯，谈判药品价格降幅均在50%以上。综合来看，国内外药企会比以往任何时候更看重这十年的市场竞争。
“我认为，目前市面上的乙肝抗病毒药物价格约为30~50元/粒，即便替诺福韦酯经过国家价格谈判后仍在20多元/粒。一旦帕拉德福韦上市后，预期价格每天用药成本约10元，让患者用普药的价格，享受新药的疗效，大大降低患者的用药成本。”张登科说，目前肝病新药的市场需求依然急切而且庞大。
事实上，随着国产仿制药的陆续审批、上市，跨国药企步步为营，如正大天晴的产品让进口恩替卡韦在近两年的部分省市招标中应接不暇。广生堂与药明康德合作开发的2个治疗乙肝的一类新药也在快速推进。
4月20日，欧洲肝脏研究学会发布了2017版最新乙型肝炎管理指南，其中对于初治慢乙肝患者的一线首选核苷（酸）类似物治疗方案，在原有的富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦之外，指南增加了磷丙替诺福韦。
“阿德福韦酯是核苷酸类抗HBV药阿德福韦的前药，可抑制乙肝病毒DNA的复制。此外，对拉米夫定引起的YMDD变异株的治疗，也表现出良好的治疗效果。虽然它有效降低乙肝病毒，但其应答缓慢，口服生物利用度低，加重肾功能损害等不足，而使其使用受到限制。因此，研制和开发高效抗病毒、低诱导变异且低毒性的新型核苷类抗HBV药物仍是当务之急。专利的陆续到期，让国产药在未来几年的乙肝市场上风生水起。”有专家判断。
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