《化学仿制药口服固体制剂一致性评价复核检验技术指南（征求意见稿）》尚在征求意见之中，5月18日，CFDA又出新举措，《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告》（2017年第77号）挂网。主管部门推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的力度无疑是“杠杠的”，业界对于一致性评价的关注热度不减。本期，沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心主任杨悦教授，将在“如何加快推进仿制药质量和疗效一致性评价”的话题上分享智慧火花。
如果仿制药质量低，会在市场上引发“劣币驱逐良币”效应。如果仿制药疗效差，看似价格便宜，但可能不治病甚至反致病，远期成本效益是不经济的。
我国是仿制药生产大国，仿制药在我国药品生产中占有举足轻重的地位。仿制药的质量和疗效如何，直接关系着公众的健康水平。《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号文）指出，我国“仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，为此，要“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”。开展仿制药质量和疗效一致性评价（下称“仿制药一致性评价”）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。
长期以来，我国医药产业结构以仿制药为主。在近年全球药品市场表现低迷的情况下，我国仿制药市场规模仍保持10%以上的增长。有外媒报道，一般情况下，原研药专利过期后将迅速失去绝大部分市场份额，但在我国,专利过期后原研药销售额没有出现断崖式下降，即使在专利过期3年后仍能保持40%～50%的市场份额，甚至保持80%以上的市场份额，很大程度上是因为我国的医生和患者相信原研药比仿制药疗效好。如果仿制药质量良莠不齐，患者使用疗效不确切和安全性差的仿制药，可能延误病情，甚至带来潜在的健康危害。近年来，我国制造的仿制药正逐渐步入国际主流市场，但仿制药潜在的质量问题也影响了我国作为制药大国的国际形象。
仿制药存在的重大意义，是让公众能以可负担起的价格获得药品治疗。由于医疗支出节节高涨导致财政沉重负担，许多国家纷纷出台鼓励政策，意图通过扩大仿制药的普及率来降低医疗支出。拥有全球最发达医药市场的美国，83%的处方药是仿制药，但其支出仅占总药品支出的17%，美国各州也制定了法律法规鼓励使用治疗等效的仿制药，以控制药品费用。欧盟医药市场有50%以上的份额为仿制药所占据。日本厚生省确立2020年仿制药用量市场份额达80%。
目前，我国仿制药在处方量中的占比也达95%。与美欧日的仿制药不同，我国仿制药对原研药的可替代性还比较弱，在临床使用上缺乏替代原研药的基础。而结合2012年发布《国家药品安全“十二五规划”》至今的所有相关政策，部署开展此次一致性评价的战略决策层次高、力度大、影响深，加快此项工作的推进力度，需要从全面实施供给侧结构性改革的重大战略上把握，要从推进健康中国2030的奋斗目标中去定位，从深化食药监管改革创新的使命担当中去定位。
从多方反映不难看出，仿制药一致性评价工作受到了业内外、国内外的广泛关注。有人认为，一致性评价对行业的深远意义用什么夸张的词语来形容都不过分，因为这是我国仿制药质量和制药产业的一场深刻变革，有专家认为这是一场“制药行业革命”。有外媒评价，对于我国众多仿制药企业来说，这次仿制药一致性评价不啻于一场生死大考。安理国际律师事务所认为，仿制药一致性评价“将弥补以往仿制药与原研药的质量鸿沟，中国仿制药质量将得到全面提升，同时也必然会对药品价格产生影响，专利悬崖过后的原研药企将面临更加激烈的市场竞争。”
1.全面提升药品质量 44号文提出了当前我国药品安全工作面临的五大挑战，也是当前药品审评审批制度改革的五大主题——即创新、质量、效率、透明和能力。当前，我国药品生产仍以仿制药为主，《2016年度药品审评报告》显示，当年CDE通过的化学药品新药（NDA）为23个，仿制药(ANDA)为1564个。
仿制药一致性评价在我国的开展，标志着对仿制药的质量研究正在从“仿标准”向“仿产品”转变。仿制药一致性评价要求的BE、溶出度、临床试验等仅是外在观测指标，其实质是在对药品特性理解基础上，破解原研药影响疗效的质量控制的核心指标，从不同患者人群生理特性角度对原料、辅料、处方工艺、设备、控制等进行整体和系统的优化。只有这样，才能确保仿制药的质量和疗效与原研药相一致。通过这样的优化和改进研究，保证上市的每批次产品均达到与参比制剂持续等效。仿制药一致性评价，就是从科学本质角度去认识药品的质量，体现质量源于设计的理念。
2.有效降低医疗成本 仿制药质量低，会在市场上引发“劣币驱逐良币”效应。仿制药疗效差，看似价格便宜，但可能不治病甚至反致病，远期成本效益是不经济的。通过一致性评价后，仿制药的价格可能有所上升，但质量和疗效的提升会显著提高患者治疗的效益。总体看，患者的医疗成本将有所降低。
相比其他发达国家，美国的人均医药支出最高。IMS预测，未来美国人均医药支出仍将遥遥领先于其他发达国家，至2018年将超过1400美元。仿制药占处方药支出的比例从1980年代早期的10%增至2013年的86%，消费者、医生及药剂师对仿制药的接受度持续提高，仿制药作为品牌药的廉价替代品越来越成为共识。而早在2007年，日本就启动了《仿制药放心使用推广行动计划》，旨在降低医保开支，提高药品使用效益。
3.促进产业结构调整 仿制药一致性评价将促使仿制药企业提高研发能力，找到制剂质量控制的关键参数和技术要害。通过仿制药一致性评价，仿制药生产企业无论规模大小，均要以质取胜，在良性竞争中加速行业分化，仿制药有望恢复合理利润空间。上市许可持有人制度的实施，也将改变仿制药低水平重复申报、重复建厂的问题。在开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，通过一致性评价的药品生产企业可以申请作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，这将进一步促进产业结构调整，有效提高产业集中度。
4.提高国际竞争能力 本月结束的广交会医保展成交数据显示，我国依然是出口大国但非出口强国，原料药和提取物等低端产品出口比例大，高端制剂出口比例相对较低，我国药品参与国际竞争仍停留在“以量取胜而不是以质取胜”的阶段。
有关专家指出、联合国、WHO、无国界医生组织等每年都从世界各国进行药品采购，与同是发展中国家的印度相比，我国参与国际采购的药品数量远低于印度，其中重要的原因是我国仿制药缺乏治疗等效的评价，成本效益优势不明显。开展仿制药一致性评价后，仿制药将有明确的参比制剂，质量一致和治疗等效将得到客观评价和保证，进一步提高我国药品在国际上的竞争力。
从历史角度看，一致性评价在短期内会增加企业的一些成本，损失一些利润，但从长期看，在药品审批流程标准化、规范化的大势下，制药企业研发投入会逐渐增加，将逐渐把有限的资源集中于最有希望通过审批的研发项目，变“广种薄收”模式为“精耕细作”。
5.完善药品审评模式 现在，我国仿制药的审批按照是否与参比制剂治疗等效进行审评，其实质是从患者需求角度，建立不同类别药品的审评路径和审评逻辑。在审评审批改革和仿制药一致性评价推行过程中，我国药品审评逻辑逐渐清晰，构建了三大审评逻辑——创新逻辑、改良逻辑和仿制逻辑。
一是创新逻辑。即如何让有前景的尚未满足临床需求的治疗药品尽快审评上市的逻辑。创新药审评，是建立未来的参比制剂标杆，创新药为何能成为标杆？因其经过成分和辅料筛选、剂型给药途径优化、工艺设备摸索和优化、临床疗效和安全性评价、产业化放大等严格的优中选优的研究过程，加快批准上市的同时一般还附带必要的风险控制措施。
二是改良逻辑。即与创新药相比进行结构优化、改剂型、改给药途径、改工艺等改进的药品，其审评逻辑是评价其与已有治疗产品相比是否具有临床优势，避免盲目改变。此次仿制药一致性评价中，一些改剂型、改规格、改盐、改酯的药品无法找到原研参比制剂，是因为相应的“原研药”并未在国外上市，可能存在改良立项依据不足的问题，应重新评价这些药品是否具有临床优势。
三是仿制逻辑。即证明与原研药治疗等效的逻辑，通过简化申报资料要求，允许采用体外溶出、BE或其他方法证明等效，确保质量、安全性、有效性方面一致，使其与参比制剂具有可替代性。
此前发布的国发[2015]44号文明确了一致性评价的责任主体是药品生产企业。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向CFDA报送评价结果。为进一步落实企业主体责任，国办发〔2016〕8号文规定，药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。
将一致性评价的主体责任确定为药品生产企业，有利于全面落实企业是药品质量第一责任人的要求，也是贯彻药品质量源于设计理念的集中体现，药品生产企业有权自主决定开展一致性评价。同时，根据国办发〔2016〕8号文规定，在一致性评价工作中，食品药品监管部门将发挥五大管理职责，在此不一一赘述。
（未完待续）
■编辑 刘莉
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