关于群众们热议的吗丁啉、多潘立酮，外国的维基百科怎么看？

-

01

-

简介

以吗丁啉等品牌销售的多潘立酮是由Janssen Pharmaceutica开发的外周选择性多巴胺D2受体拮抗剂。它可以口服或直肠给药，可以片剂、口腔崩解片（基于Zydis技术）、悬浮液和栓剂形式使用。该药用作止吐药，缓解恶心和呕吐；用作胃动力药，增加食物通过胃部（通过增加胃肠蠕动）; 用作催奶剂，通过释放催乳素来促进哺乳（母乳产生）。

多潘立酮可作为非处方药销售，在爱尔兰、荷兰、意大利、南非、墨西哥、智利和中国等许多国家用于治疗胃食管反流和功能性消化不良。多潘立酮在美国未被批准使用，但在美国，在FDA研究性新药申请之下可以开具处方，有限度地用于难治性胃肠道症状的治疗。 据报道，2007年有58位国家销售多潘立酮。本文最后有一张表，汇总了相关信息。

-

03

-

医学用途

• 恶心、呕吐

• 胃轻瘫

• 帕金森病

• 功能性消化不良

• 哺乳期

• 儿科反流

副作用

• 过高催乳素水平

• 罕见反应

相互作用

禁忌

药理

• 药效学

• 药代动力学

医疗用途

据报道，2007年，多潘立酮可在包括加拿大在内的58个国家使用。多潘立酮的用途或适应症因国家而异。例如，在意大利，它被用于治疗胃食管反流疾病，而在加拿大，该药物的适应症为上消化道蠕动障碍，并用于预防与使用抗帕金森病多巴胺激动剂药物相关的胃肠道症状。在美国，多潘立酮目前不是合法销售的人用药物，不被批准出售。2004年6月7日，FDA发布了一项公开警告，分销含多潘立酮的产品是非法的。 在英国，多潘立酮仅用于治疗恶心和呕吐，治疗持续时间通常限于1周。

恶心和呕吐

有一些证据表明，多潘立酮具有止吐活性，加拿大头痛学会之治疗与急性偏头痛相关的恶心的指南推荐该药物。

胃轻瘫

胃轻瘫是一种医学状况，其特征在于当胃没有机械性胃出口阻塞时，胃延迟排空。其原因最多的是特发性，或者是糖尿病并发症或是腹部手术的结果。该状况导致恶心、呕吐、吃饱后饱腹，早饱（还没吃完饭就感到饱了）、腹痛和腹胀。多潘立酮可用于治疗糖尿病和特发性胃轻瘫。然而，多潘立酮等药物诱导的胃排空率升高并不总是与症状缓解相当（等同）。

帕金森病

帕金森病是一种慢性神经疾病，大脑中多巴胺的减少导致僵硬（运动僵硬）、震颤等症状和体征。胃肠功能恶化、恶心呕吐是帕金森病患者的主要问题，因为大多数用于治疗帕金森病的药物都是口服给药，这些药物，如左旋多巴，可导致恶心等副作用。此外，穿过血脑屏障的抗恶心药物，如甲氧氯普胺，可能会恶化帕金森病的锥体外症状。

多潘立酮可用于缓解帕金森病的胃肠道症状; 它阻断外周D2受体，但不以常规剂量穿越血脑屏障（大脑和其余身体的血液循环之间的屏障），因此对该疾病的锥体外系症状没有影响，除此之外，多潘立酮可提高左旋多巴（帕金森病的主要疗法之一）的生物利用度（效果）。

虽然这些功能使多潘立酮成为帕金森病中的有用药物，但由于多潘立酮的心脏毒副作用，特别是给老年人以高剂量（> 30 mg /天）给予静脉注射时，需要谨慎使用。多潘立酮潜在的心脏毒性的临床症状是QT间隔（心电图的一段）的延长。

功能性消化不良

多潘立酮可用于成人和儿童的功能性消化不良。

哺乳期

作为激素，催乳素刺激母乳的产生。由下丘脑释放的多巴胺停止从垂体释放催乳素。多潘立酮，作为抗多巴胺药物，导致催乳素分泌增加，从而促进哺乳（一种半乳糖）。在一些国家，包括澳大利亚，人们根据不确定的传说的证据而超出说明书的范围使用多潘立酮，作为母乳喂养困难的母亲的治疗方法。在美国，多潘立酮未被批准用于这个或任何其它用途。一项称为EMPOWER试验的研究旨在评估多潘立酮协助早产儿母亲为其婴儿提供母乳的有效性和安全性。

为了诱导哺乳，多潘立酮的口服剂量为每日10〜20mg，每日3〜4次。效果可以在24小时内观察到，或者3或4天可能看不到。最大效果发生治疗后的2〜3周，治疗期通常持续3〜8周。

儿科反流

已经发现多潘立酮在治疗儿科反流中是有效的。然而一些专家认为治疗婴儿回流而言，该药物的药效过强。

-

04

-

副作用

与多潘立酮相关的副作用包括口干、腹泻、恶心、皮疹、瘙痒、荨麻疹和高催乳素血症（其症状可能包括乳腺肿大、乳溢、乳房疼痛/压痛、男子女性生殖症、性腺机能减退和月经不规则）。 由于中枢神经系统中D2受体被阻断，D2受体拮抗剂，如甲氧氯普胺，也可产生多种额外的副作用，包括嗜睡、静坐不安、失眠、乏力、疲劳、锥体外系症状、肌张力障碍、帕金森症状、迟发性运动障碍和抑郁症。然而，多潘立酮并不是这样，因为与其它D2受体拮抗剂不同，它极少穿过血脑屏障，因此很少与这种副作用相关。

过多的催乳素

由于D2受体阻断，多潘立酮引起高催乳素血症。高催乳素血症可抑制下丘脑分泌促性腺素释放的激素（GnRH），从而抑制促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）的分泌，并导致性腺机能减退（低性激素（如睾酮，雌二醇 ）级别）。因此，男性患者可能会出现性欲低下、勃起功能障碍和精子发生受损。另外与高催乳素血症相关，据报道多潘立酮治疗中，10-15％的女性患者经历乳腺增生（乳房肿大），乳房疼痛（乳房疼痛/压痛），乳溢（不适当或过多的乳产生/分泌）和闭经（停止月经周期 ）。在服用多潘立酮的男性中男性乳房发育症已被报道，并且乳漏也可能在男性中发生。

罕见的反应

心脏反应

多潘立酮的使用与心脏猝死的风险增加（70％）有关，最有可能是通过它对心脏QT间期和室性心律失常的延长效应。 原因被认为是封锁hERG电压门控的钾离子通道。这些风险是剂量依赖性的，最严重的情况包括对老年人通过静脉高剂量给药以及药物与多潘立酮发生相互作用而增加其循环浓度（即CYP3A4抑制剂）。然而，存在与之冲突的报告。在新生儿和婴儿中，QT延长是有争议的和不确定的。

英国药物监管机构（MHRA）由于心脏不良反应的风险增加，于2014年对多潘立酮进行了以下限制：

    多潘立酮（Motilium）与严重心脏副作用的小幅度风险增加有关。其使用现在仅限于缓解恶心和呕吐，并且使用的剂量和持续时间已经减少。不应再用于治疗腹胀和胃灼热。现在，多潘立酮被禁止用于患有心脏病和其它危险因素的患者。根据新的建议，患有这些病情的患者和接受多潘立酮长期治疗的患者应根据新的建议定期接受重新评估。

然而，2015年澳大利亚的审查总结如下：

    根据两个TQT（监管机构评估QT延长的黄金标准）的结果，在健康受试者中，多潘立酮，口服20mg一天四次，并未显示与QT延长的强烈相关。此外，支持与心脏功能障碍的关联的病例报告是有限的，并且经常被引用的病例对照研究存在重大缺陷。虽然在更高的系统浓度方面仍然存在欠明了的风险，特别是在QT延长的基线风险较高的患者中，我们的审查不支持多潘立酮存在不可容忍的风险。

婴幼儿可能存在中枢性毒性

在英国，一起案件涉及三名子女全部患有高脂血症的母亲，她的两名子女死亡。她被指控用盐使孩子中毒。其中一名妊娠28周即出生的患有呼吸道并发症和胃食管反流、未发育成熟的婴儿被服用多潘立酮。母亲的支持者建议，由于药物穿过儿童未成熟的血脑屏障，该小孩可能已经患有神经阻滞剂恶性综合症，多潘立酮的一种副作用。

-

05

-

药物相互作用

多潘立酮几乎完全由CYP3A4代谢，因此，该酶的抑制剂和诱导剂可能改变多潘立酮的代谢和浓度。此外，多潘立酮已被鉴定为CYP3A4的基于机制的（不可逆）抑制剂（Ki =12μM），并且据估计可将CYP3A4底物的血清浓度提高约50％。

用于治疗真菌感染的伊曲康唑和酮康唑是有效的CYP3A4抑制剂，可增加多潘立酮的血浆浓度。在健康志愿者中，酮康唑将多潘立酮的Cmax和AUC浓度提高了3-10倍，而且当使用多潘立酮10mg，每日四次，酮康唑200mg，每日两次时，伴随着约10-20毫秒的QT间期延长，而多潘立酮本身在所评估的剂量下不产生这种作用。因此，多潘立酮与酮康唑或其它CYP3A4抑制剂是潜在的危险组合。

红霉素和某些其它大环内酯抗生素是CYP3A4抑制剂，抑制多潘立酮的代谢（体外），从而增加多潘立酮的浓度和药物的潜在副作用。这是值得关注的，因为这两种药物都可以用于治疗胃轻瘫。

有证据表明，多潘立酮不应与葡萄柚汁一起服用，葡萄柚汁是已知的CYP3A4抑制剂。

-

06

-

禁忌

1. CYP3A4抑制剂。

1. 三唑抗真菌药物，如酮康唑，伊曲康唑，氟康唑。

2. 大环内酯类抗生素如红霉素和克拉霉素。

3. 葡萄柚汁。

2. 其他有效的CYP3A4抑制剂。

3. QT延长药物如胺碘酮

4. 催乳素分泌垂体瘤（催乳素瘤）或高催乳素血症。

5. 机械性肠病如肠梗阻，胃肠道出血或肠穿孔

6. 中度肝功能损害（肝病）。

7. 严重肾损害（肾脏疾病）。

8. 心脏病。

-

07

-

药理

药效学

多潘立酮是一种外周选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂。与甲氧氯普胺不同，它与D1受体没有临床显着的相互作用。该药物通过在第四脑室（大脑附近的位置）的化学感受器触发区（神经系统中介导恶心的部位）阻断受体来缓解恶心。它通过阻止胃窦和十二指肠中的多巴胺受体，增加上消化道的运动达到中度程度，并增加食管括约肌的压力。它阻止垂体前叶腺中的多巴胺受体增加催乳素的释放，反过来增加泌乳。多潘立酮可能在一些患者中更有用而对另外一些人有害，通过人的基因，如药物转运蛋白基因ABCB1（其编码P-糖蛋白）、电压门控钾通道KCNH2基因（hERG / Kv11.1）和α1D肾上腺素受体ADRA1D基因。

对催乳素含量的影响

已经发现单次20mg口服剂量的多潘立酮可将非哺乳期妇女的平均血清催乳素水平（给药后90分钟）从8.1ng/mL增加至110.9ng/mL（增加13.7倍）。这与单剂20 mg口服剂量的甲氧氯普胺（从7.4 ng/mL至124.1 ng/mL；增加16.7倍）产生的催乳素水平的增加相似。在两周的慢性给药（两种情况下为30mg天）后，多潘立酮产生的催乳素水平的增加减少（53.2ng/mL；高于基线的6.6倍），但是甲氧氯普胺产生的催乳素水平的增加却升高（179.6ng/mL，比基线高24.3倍）。这表明多潘立酮和甲氧氯普胺的急性和长期给药对增加催乳素水平有效，但长期治疗对催乳激素的分泌有不同的影响。差异的机制尚未知。正如预期的那样，两种药物观察到的催乳素水平的增加在女性中比男性高得多。这似乎是由于雌激素水平升高，因为雌激素刺激催乳素分泌。

相比之下，孕妇正常的催乳素水平低于20ng/mL，孕妇分娩时催乳素水平为100〜300ng/mL，而哺乳期妇女中，催乳素水平在产后10天时为90ng/mL，产后180天为44 ng/mL。

对促甲状腺激素水平的影响

和催乳素相比，多潘立酮被发现促甲状腺激素（TSH）的分泌的程度较小，即使是甲状腺功能减退症患者。给甲状腺功能减退的妇女单次4mg静脉注射多潘立酮，TSH水平峰值比基线高1.9倍，催乳素水平峰值比基线高23倍（在给药后30分钟发生）。TSH和催乳素水平分别在给药后120分钟降至基线的1.6倍和17倍。

药代动力学

口服给药时，多潘立酮在肝脏和肠内被广泛代谢（肝脏中几乎完全由CYP3A4/5代谢，尽管CYP1A2、CYP2D6和CYP2C8的微小贡献也有报道）。由于首次通过效应，多潘立酮的口服生物利用度低（13-17％）; 相反，通过肌内注射，其生物利用度高（90％）。多潘立酮的终末半衰期在健康人中为7.5小时，但在严重肾功能不全者中可延长至20小时。多潘立酮的所有代谢物都是无活性的D2受体配体。动物研究表明该药物是P-糖蛋白（ABCB1）转运蛋白的底物，这是多潘立酮低中枢神经系统渗透的原因。