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导读
在替诺福韦上市前，我国有许多核苷类药物耐药的乙肝患者不得不使用一种核苷类药物(拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦)联合阿德福韦治疗。现在，替诺福韦在我国上市了，而且价格降到很低。那么，这些使用核苷类药物联合阿德福韦治疗的患者换用替诺福韦单药治疗是否更好？许多病人担心换药后，一种药物是否有效？若替诺福韦耐药了，是否就没有办法了？能不能把阿德福韦换成替诺福韦，用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合替诺福韦治疗？
北京地坛医院的主任医师蔡皓东医生的解答
首先，我们说说两种药物换成一种药是否有效？拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦属于同类药物，三者有相似的耐药位点，其中一种药物耐药后，病毒对其他两种药物的敏感性也会降低。例如，拉米夫定耐药后如果换用恩替卡韦，不仅容易耐药，而且服药的剂量需要加倍。因此，这三种药物耐药后应该换成没有相似耐药位点的核苷酸类药物(阿德福韦或替诺福韦)。但是，替诺福韦迟迟没有在我国上市，而阿德福韦的抗病毒作用是目前所有药物中最弱的。如果换成阿德福韦单药治疗，常常控制不了乙肝病毒的复制，或者病毒很快发生耐药。不得以，人们只好想出联合治疗的方法，使用以前已经发生耐药的药物再加上一种阿德福韦。因为耐药的发生往往只局限于部分病毒，并非体内的病毒全部耐药；或者是病毒对药物的敏感性降低，并非没有一点效果。那么，继续使用以前耐药的药物给药力较弱的阿德福韦添上一把力，才能控制住乙肝病毒。实际上，在欧美等替诺福韦获批较早的国家一旦拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦发生耐药，根本不会采用联合治疗的手段，一般都会直接换用替诺福韦单药治疗。我国只是因为替诺福韦没有上市采用的不得已的治疗方法。
第二，有人以为现在别过早地换替诺福韦，以备联合治疗的方法无效后还有备用药物治疗。实际上，阿德福韦与替诺福韦有交叉的耐药性。如果拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合阿德福韦治疗也无效时，病毒对替诺福韦的敏感性也会降低，单用替诺福韦的疗效也差，需要选择恩替卡韦联合替诺福韦治疗[1]。
第三，从药物安全性角度考虑，吃药越少越好。阿德福韦和替诺福韦的副作用相似，都有可能引起血清肌酐升高或/和血磷降低。那么，使用一种替诺福韦当然比使用两种药物更安全，而且也降低了病人的医药费用。
第四，替诺福韦是一种耐药率较低的药物，很少发生耐药；即使耐药，也可以再采用联合治疗的办法应对。
第五，能不能把阿德福韦换成替诺福韦，用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合替诺福韦治疗呢？当然可以，一般选择恩替卡韦联合替诺福韦。从理论上讲，这样治疗耐药的可能性更低，疗效更佳，但是否真的疗效更佳，还有待于长期观察。不过这样肯定会增加了病人的花费。
有关选择替诺福韦单药治疗或是联合治疗或是继续以前联合阿德福韦的方案治疗，国外已有许多研究。
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国外一项研究把恩替卡韦治疗效果不好的患者分为3组，第一组使用恩替卡韦+阿德福韦治疗，第二组使用替诺福韦单药治疗，第三组使用恩替卡韦+替诺福韦治疗。结果显示，第一组的疗效最差，而第二组和第三组的疗效相似[2]。
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在一项恩替卡韦耐药患者的研究中，病人被分为两组，一组用替诺福韦单药治疗，另一组用恩替卡韦+替诺福韦联合治疗。治疗1年的结果显示两组疗效无明显差异[3]。
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一篇国外文献中报道了6例使用恩替卡韦+阿德福韦治疗效果不好的患者换用替诺福韦单药治疗后全部达到了完全的病毒学应答，HBV DNA下降到检测值下限[4]。
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一项研究把既往拉米夫定+阿德福韦治疗效果不好的患者分为两组，第一组用恩替卡韦+阿德福韦治疗，第二组用替诺福韦单药治疗，结果替诺福韦单药治疗的效果更好。
5究5
一项研究把既往服用拉米夫定+阿德福韦联合治疗效果不好的患者分为两组，第一组使用恩替卡韦+阿德福韦治疗，第二组使用恩替卡韦+替诺福韦治疗，结果第二组的疗效明显优于第一组[5]。
使用核苷类药物联合阿德福韦治疗的患者如果目前疗效尚好，HBV DNA一直保持在检测不到的水平，当然可以继续原来的治疗方案。不过，根据上面的研究可以看出，换用替诺福韦单药治疗不仅更经济，而且疗效更好。
医学是一门发展迅猛的科学，近些年来科学家对病毒性肝炎的研究不断取得进展。丙型肝炎已经被攻克，科学家们正在努力研究治疗乙型肝炎的新药，很可能过几年就会有更好的治疗乙肝药物。
参考文献：
[1] Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut. 2016. 65(6): 1042-51.
[2] Yip B, Chaung K, Wong CR, et al. Tenofovir monotherapy and tenofovir plus entecavir combination as rescue therapy for entecavir partial responders. Dig Dis Sci. 2012. 57(11): 3011-6.
[3] Lim YS, Byun KS, Yoo BC, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in patients with entecavir-resistant chronic hepatitis B with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut. 2016. 65(5): 852-60.
[4] Zhang Q, Han T, Nie CY, Ha FS, Liu L, Liu H. Tenofovir rescue regimen following prior suboptimal response to entecavir and adefovir combination therapy in chronic hepatitis B patients exposed to multiple treatment failures. J Med Virol. 2015. 87(6): 1013-21.
[5] Park JG, Park SY. Entecavir plus tenofovir versus entecavir plus adefovir in chronic hepatitis B patients with a suboptimal response to lamivudine and adefovir combination therapy. Clin Mol Hepatol. 2015. 21(3): 242-8.
制作丨广生堂药业
来源丨蔡皓东医生自媒体
