记者近日了解到，由联合赛尔研发的国内首个甲状旁腺激素（1-34）片段（特立帕肽）生物类似药获得批准上市。特立帕肽是骨质疏松治疗领域的重磅药物，2016年该产品全球销售额达到15亿美元。作为2017年国内首个获批上市的生物制品，该药顺利通过严苛的722临床数据核查，将为国内骨质疏松患者提供一项新的选择。
我国是全世界骨质疏松人数最多的国家，有数据显示目前我国骨质疏松患者为9000万人，预计到2025年该数字将上升到1.5亿。然而，与巨大的市场潜力相矛盾的是，目前我国无论是患者、医生还是企业，对骨质疏松治疗用药价值的认识都远没有达到相应深度。
---疾病重视度不够
临床需求未满足，需解决药物可及性
从作用机理来看，除钙剂和维生素D等基础药物外，骨质疏松临床治疗用药可以分为两大类：一类是抑制骨吸收类药物，主要包括双磷酸盐类(阿论膦酸钠、唑来膦酸等)、降钙素类、选择性雌激素受体调节剂、RANKL抑制剂等；另一类是促进骨形成类药物，主要为甲状旁腺激素（1-34）片段。
目前国内骨质疏松治疗市场几乎由抑制骨吸收类药物主导，根据米内网“中国城市公立医院化学药终端监测分析系统”（HDM系统）数据，2015年国内重点城市样本医院骨质疏松治疗药物市场仅为23.06亿元，双膦酸盐类占据大约30%的份额。
绝大多数患者未得到明确诊断，即便是已经明确诊断的患者也没有得到治疗，因为老年人常常同时患有多种疾病，如：高血压、冠心病、糖尿病等，而骨质疏松症在未发生骨折之前往往处于可忽视或者不被重视的状态，如一旦发生髋部或者下肢骨折，卧倒病榻不能活动时，原心、脑、肾、肺等脏器疾病就会加重及功能急剧下降，后果严重。
这就源于对骨质疏松缺乏认识，国内老百姓往往是发生骨质疏松性骨折后才到医院得到骨质疏松明确诊断，此时骨量已经大幅流失，病症已经进展到比较严重的阶段，抑制骨吸收类药物所能发挥的作用十分有限。同济大学附属同济医院内分泌代谢疾病研究室主任张秀珍指出，“抑制骨吸收类药物使用的最佳时机是骨质刚开始快速丢失时，一般在患者60岁左右，破骨细胞相对更加活跃的时期；而当骨质流失到比较严重的程度时，就亟需应用促进骨形成类药物提升骨量，改善骨微结构。”
据悉，特立帕肽是FDA批准的第一个应用于绝经后妇女骨质疏松症的促骨形成药物，临床研究表明特立帕肽通过促骨形成作用，不仅可以提高骨密度，还能明显改善骨质量，有效降低骨折发生风险。
原研药企礼来研发的特立帕肽于2011年进入中国市场，也是目前国内市场中唯一一个促骨形成类药物。然而，该药治疗费用月均6000元以上，治疗周期少则3个月，多则长达24个月，大多数患者难以负担高昂的治疗费用。加之医生对于促骨形成药物没有足够的处方经验，让相当多的医生对于促骨形成药物的认识也仅仅停留在理论阶段。特立帕肽在中国的市场表现跟全球市场相比相去甚远。
此外，骨质疏松患者多为60岁以上的老年人，往往伴随着高血压、糖尿病等其他常见慢性疾病。医生和患者对骨质疏松治疗的重视程度在这些疾病面前显得相形见绌。
因此，为骨质疏松患者提供可负担的促进骨形成类药物，更多的企业加入到促骨形成药物宣导的阵营变得尤为重要。记者查询到，除了此次由联合赛尔研发的特立帕肽生物类似药即将上市外，中科生龙达、苏州金盟等企业的在研产品也处于临床不同阶段，其中有个别企业已完成Ⅲ期临床试验。可以预见的是，未来随着这些产品的陆续上市，促进骨形成类药物的可及性将在国内得到极大满足。
---市场潜力渐释放
竞争趋于激烈，国内企业亟需发力
此前曾有分析指出，在骨质疏松领域，国内企业对于一些上市多年的品种仿制乏力，并不像受大多数药企重视的肿瘤、糖尿病、抗感染疾病等领域。
但记者在采访中获悉，不少国内企业实际上也在紧盯骨质疏松市场，相关产品线的布局都蠢蠢欲动。“随着中国进入老龄化社会，骨质疏松患病人数会持续增加，骨质疏松治疗药物的市场规模无疑会越来越大。”联合赛尔特立帕肽市场部产品经理刘挺表示，骨质疏松领域面临的尴尬现状是患病率、诊断率和治疗率之间存在巨大的差距，医生和患者都存在认识不足的情况。“但也要看到，最近几年医生和患者对疾病治疗的重视程度已经在逐步提高，骨质疏松市场的潜力也会逐步释放出来。”
事实上，具体到化药领域，骨质疏松治疗药已经出现了扎堆申报的趋势，前有双磷酸盐，后有包括巴多昔芬在内的昔芬类药物，多个品种都吸引了数十家以上的厂家申报。
而就生物药领域来看，由于技术门槛相对较高，平台投入较大，参与竞争的企业并不如化药激烈。以特立帕肽为例，其属于激素类药物，单次给药剂量很低，质量控制难度较大，从2003年开始陆续申报的企业合计也只有十家左右。另一方面，从2015年开始CFDA对临床数据核查态势愈发严厉，有相当一部分在研品种停留在临床阶段或者撤回申报。
“早期国内生物技术不是很成熟，平台门槛相对较高，但越来越多的资本开始介入，眼下很多小公司研发进度非常快，未来的竞争可能会更加激烈。”有业内人士如是预判。
除了资本与技术上的竞争，潜在的专利之争也值得企业关注。据记者了解，礼来就特立帕肽在国内申请了制剂专利和适应症专利保护。联合赛尔对礼来的这两项专利进行了主动挑战，最终礼来制剂专利被无效，联合赛尔仅以较低的成本获得适应症专利许可，双方达成和解。
---研发方向
选择新药还是新给药方式？
从全球骨质疏松在研产品来看，具有全新机制的新药可谓是屈指可数，曾经被多个调研机构寄予厚望的单抗Romosozumab眼下正面临前途未卜的命运。Romosozumab通过抑制骨硬化蛋白活性而具有促进骨形成、减少骨吸收的双重作用，但最新公告显示FDA已拒绝批准该药上市，并要求安进/优时比提供该药物两项后期研究的数据。
有业内人士推测，增加30%的心血管事件风险可能是Romosozumab被拒的主要原因。巧合的是，去年默沙东也因在临床试验LOFT中发现增加28%中风风险而放弃其骨质疏松药物、组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib。
对此张秀珍教授表示，“从临床医生角度来看，药物的有效性和安全性是要慎重权衡的，尤其是骨质疏松这类以老年人为主的疾病，安全性显得尤其重要，选择药物时要充分权衡患者的获益和风险，再考虑给药的便利性。”
一般而言，口服给药相对注射给药更为方便，理论上来看患者依从性应该更好，但实际上有效性也在其中发挥着重要作用。
张秀珍教授以阿仑膦酸钠和特立帕肽两种机制的代表药物为例对比指出，阿仑膦酸钠属于口服剂型，但临床应用中，患者依从性也并不如想象中那么好。由于服用该药物消化道不良反应，加之骨质疏松患者多为老年人群，消化功能本身就薄弱，因此很多患者常常会陷入“断药-病情加重-吃药”的循环。唑来膦酸为注射用药但仍属于抑制骨吸收类。相比之下，尽管特立帕肽需要每天皮下注射一次，但对于发生过脆性骨折的病情严重的患者而言，急需提高骨量、改善骨的质量，明显的获益会让患者能够接受高频次注射的给药方式，从而具有较好的依从性。
不过，张秀珍教授也同时表示，每日一次的注射给药方式对于患者来说仍然不够方便，在保证疗效的前提下，她期待更长周期的给药间隔或者更容易实现的给药方式。
据悉，礼来曾与Zosano达成合作，试图利用后者新型透皮输送技术——微型针头贴片系统开发甲状旁腺激素新产品ZP-PTH。另一家甲状旁腺激素受体选择性激活剂Abaloparatide获批企业Radius正在采用3M专利的微透皮给药系统技术开发Abaloparatide透皮给药剂型，目前正在临床试验阶段。
据了解，联合赛尔正在为提升用药的便利性做积极的探索，未来也会根据国外微针剂型研发的后续进展适时跟进。
■编辑 余如瑾
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