仿制药研发中配方开发和生物等效性预测的依据培训问答（Ⅰ）--下 _ 药最网

百世传媒（Best Media）在举办仿制药研发中配方开发和生物等效性预测的依据培训中，培训人员与主讲嘉宾（马小波博士）互动反响强烈。我们会将互动问答内容依次整理到“医药领袖”微信平台，欢迎大家关注交流！

Question 1

BCS分类中，为什么同一个原料可以同属于两个截然相反的BCS分类呢？比如Erythromycin同属于class II和class III

答：生物药剂分类系统（BCS）是基于药物本身的水溶性和通透性进行科学分类的一种系统。其基本定义是：如果一个药物的最高剂量量能够溶解于< 250 毫升，pH 在 1.0～7.5 范围的溶液中，则认为此药物具有高溶解性；反之，具有低溶解性。另外，如果该药物在胃肠道内不呈现不稳定的迹象，其吸收超过 90%以上（此数据由物质平衡方法测定，或与静脉注射相比较而得），则认为此药物具有高通透性。然而，如果测试结果处于该定义值的边缘，则不同的文献可能将它归到不同的 BCS 类别。建议你自己查一下 Erythromycin 的溶解性及通透性数据，看看归哪类比较合理。

Question 2

请教一下您提到生产工艺中选择高、低转速的剪切混合或湿法制粒工艺，剪切速度选择高或低的原因何在？与药物性质相关吗？

答：工艺研究阶段影响产品质量（如溶出度）的工艺参数很多。选择高或低剪切速度要考虑的因素也很多，如黏合剂用量、制粒搅拌转速、制粒时间等。物料旋转速度等于搅拌转速，一般认为剪切转速正比于剪切桨剪切颗粒时的强度和次数；在剪切转速相同的情况下，搅拌速度越高，同一物料经过剪切桨的次数越多，被剪切的次数就越多。在搅拌转速相同的情况下，剪切转速越高，同一物料被剪切的程度越高，次数也越多，而物料被剪切次数越多，强度越高，颗粒就越细，也越紧实；另外，湿整粒筛网大小也是重要因素，筛网越小整粒后的颗粒越紧实。对与湿法制粒放大，粘合剂用量一般不是等比例变化。如从十万片到百万片，并不是简单的将粘合剂溶液增加到十倍的量。一般是要稍微减少点用量的，如将放大倍数乘以 85%左右。

Question 3

想请问下体内体外相关性时，是得先做出原研产品的药时曲线，消除曲线，还有溶出曲线，但是计算得到的体内外相关性后，对于仿制药的溶出曲线研究的指导意义在哪？

答：如果能够得到仿制产品的药时曲线，消除曲线，还有溶出曲线从而建立体内外相关性，就可以通过大量溶出数据建立溶出曲线，从而得到药时曲线，并和原研药的药时曲线比较，判断是否能达到生物等效。这个方法比直接做生物等效性试验要简单快捷，并节省大量费用。

Question 4

是否在研究仿制药的溶出曲线过程中，可以根据原研的体内外相关性结果来指导溶出曲线匹配度？

答：由于仿制药和原研药的配方不同，不能把原研药的体内体外相关性结果直接用于仿制药，指导其溶出曲线匹配度。

Question 5

关于参比制剂大家都知道美日都有橙皮书，但欧盟没有，一般情况欧盟的参比制剂如何确定？

答：欧盟的的情况一般接受欧盟批准的目前在市场上流通的制剂作参比制剂。因此，只要上欧盟官网上查找已批准的产品并确定市场仍然能购买到即可。详情可阅读所附的文章。

Question 6

接楼上问题，比如德国的参比制剂如何确定？

答：德国属于欧盟。同样处理。

Question 7

请教一下在处方前研究时测定了参比制剂的杂质情况，但在此阶段杂质的分析方法还未经过验证，是否考察参比制剂的强制降解或影响因素实验，以获取参比制剂的降解杂质？为方法专属性进行判断。

答：处方前研究正是开发各种分析方法的时候。要取得足够的原料药进行相关研究包括强制降解试验。不赞同用参比制剂考察其强制降解或影响因素实验，以获取参比制剂的降解杂质，因为参比制剂价格不低，成本很高，而且只用制剂作研究，得到的结果有限。

Question 8

一些大环内酯类药物，酸性条件下溶解度较好，但酸性条件下很快降解，如何选择合适的溶出条件，通过体外试验预测体内情况？

答：大环内酯类药物在强酸强碱条件下很容易水解开环。你说其酸性条件溶解度较好，建议在保证其稳定性的条件下使用弱酸性条件，并用缓冲溶液保持 pH 的稳定。如用醋酸/醋酸钠缓冲溶液控制 pH=4左右，或用磷酸盐缓冲溶液控制 pH=6 左右等条件。究竟选哪一个 pH 值溶液比较好，要通过试验进行确定。另外，还可以添加 SLS 以增加溶解度。

Question 9

请问一下原研的Tmax和Cmax数据对体外溶出等效的判断有怎样的指示作用？比如能否通过TMax判定大概的吸收部位，然后着重考虑该吸收部位下的体外溶出情况，这种判断是否合理？是否有其它的指导意义？

答：Tmax 和 Cmax对于判断仿制药是否与原研药具有生物等效性具有非常重要的意义。但是原研的Tmax 和Cmax数据对体外溶出等效的判断没有直接的指示作用。因为血药浓度-时间曲线取决于多个因素，比如药物的吸收，代谢，排出速率等。虽然一般胃排空时间为 4-5小时，不同的药达峰时间却很不一样。很难通过 Tmax判定大概的吸收部位。

Question 10

请教一下参比制剂的rsd比较高，前面的点超过20％，后面的点超过10％，我们已经尝试过多种方法解决，加大桨法转速，用篮法，用模拟胃液等等，都不行，是否只要我们rsd不比它差，还是可以通过求平均值来比较f2？

答：前面的初始点可以忽略。有关课题韩博士后面的课程会有更详细的讲解。请留意。

Question 11

缓释制剂，参比制剂批间溶出曲线差异较大，如何评价？

答：缓释制剂溶出度控制标准一般分三个层次：第一层 L1，测试 6 单位制剂，要达到没有一个单位在范围以外；没有一个单位小于最后一个测试点的指定值；第二层 L2，测试 6 单位制剂，要达到如下要求：12 个单位的平均值（L1+L2）在制定范围内，没有一个单位在制定范围外的 10% 剂量值；没有一个单位小于最后一个测试点指定值以下 10%剂量值。第三层 L3，测试 12 单位制剂，要达到如下要求：24 个单位的平均值（L1+L2+L3）在指定范围内，不超过 2 个单位在制定范围外的 10%剂量值，没有一个超过范围外 20%剂量值；不超过 2 个单位小于最后一个测试点指定值以下 10%，没有一个单位小于 20%。有关课题韩博士后面的课程会有更详细的讲解。请留意。

Question 12

接楼上问题，如果自制和参比第一个取样点RSD均超过20%，后面的取样点符合要求，计算F2值时可以从第二个开始么？

答：可以。有关课题韩博士后面的课程会有更详细的讲解。请注意。

Question 13

请问下参比制剂选择时，如果一个原研药品，大规格和小规格都是RLD，但通常只有一个规格是RS，是大规格的。假如我们想仿小规格时，质量研究阶段选择的参比制剂是选择的是小规格，生物利用度选择大规格吗？还是质量研究和生物利用度研究都选小规格？

答：如果小规格可以购买到，而且只打算仿制小规格，则使用小规格参比制剂进行所有研究。如果大小规格都能购买到，而且大小规格是成比例的，则可以用小规格进行质量研究，用大规格进行生物等效性研究。这样，该生物等效性结果适用于 2 种规格。

Question 14

水溶性比较差的一些药物，在做溶出检测方法回收率验证时，回收率无法达到标准，如何去解决？

答：说明该溶出检测方法需要改进。可以试试如下措施以增加溶出度，如添加不超过 3.0%的 SLS，更换溶出液 pH 值，增加搅拌速率从 50 到 100 rpm 等。

Question 15

体内相关的药代参数对咱们体外溶出的指导意义是否有一定的相关性？

答：不是所有药都能建立良好的体内体外相关性。参看下表。

类别	溶解性/通透性	吸收	可预期体内体外相关性
1	高/高	胃排空控制	如果溶出速度比胃排空速率慢，则可预期体内体外相关性。否则，只有有限的或没有相关性。
2	低/高	受溶出度控制	除非剂量非常高，如果体外与体内溶出速率相似，则可预期体内体外具有相关性。
3	高/低	与溶出无关受通透性控制	吸收[通透性]是速率决定因素。与体外溶出速率只有有限或没有相关性。
4	低/低	依个案而论	与体外溶出速率只有有限或没有相关性。

Question 16

对于IVIVC这块内容没有看太懂，我是想问，能不能从溶出曲线通过卷积和反卷积直接得到血药浓度～时间曲线，若可以，我们通常研究过程会有多条溶出曲线，每一条溶出曲线通过这个卷积和反卷积过程得到血药浓度～时间曲线是否一样？我们在利用这个IVIVC来预测生物等效性的时候，是不是只需要做一个区分力的溶出曲线即可？

答：建立 IVIVC 是一个复杂的过程。也不是所有药物都具有 IVIV。如果该药物具有很好的 IVIVC 相关性，则建立这一关系后，可以从溶出曲线通过卷积直接得到血药浓度～时间曲线。不需要做多条溶出曲线，通常选用具有区分力的溶出曲线，即常规溶出条件建一条溶出曲线即可。通过卷积过程得到血药浓度～时间曲线。为使结果更可靠，一般用速释和缓释 2 种剂型分别进行研究。具体内容包括案例分析在我的另一个讲座“仿制药的研发及其一致性评价”有详细介绍。