从世界仿制药巨头TEVA看仿制药的研发策略

（转自北京时代方略  作者：沈斌）

以色列梯瓦制药公司（TEVA Pharmaceutical Industries Limited，TEVA）是全球著名的跨国企业，也是世界上最大的仿制药公司。现有产品线由1000多种药品组成，产品覆盖全球100多个国家，占据着全球仿制药市场约8%的市场份额。

2009-2016年TEVA全球销售额

Teva目前在全球范围内拥有26个仿制药研发中心和6个临床中心，仿制药研发人员达到3000人，仿制药研发投入强度约10%，研发产品几乎覆盖了全部治疗领域。

TEVA的分阶段梯式仿制策略

高价值仿制药是指，安全有效性和质量可控性良好、临床应用价值大、收益性高、可获得性好的，或优于其他同类仿制药的仿制药。高价值仿制药对于制药企业乃至整个医药行业都有着重要的意义。

首先，高价值仿制药具有较高的安全有效和质量可控性，高价值仿制药的研发过程，对提高企业研发能力，推动企业产品升级产生积极的影响。其次，高价值仿制药具有较高的经济性，高价值仿制药可以与同类创新药展开竞争，利用成本和价格上的优势为企业带来丰厚的收益。再次，高价值仿制药还具有较高的临床需求性和社会性，对于满足临床急需药品和提高药品可及性具有重要意义，有利于提升企业社会形象。

TEVA公司自成立之初，就以开发高价值仿制药为企业目标。致力于开发具有竞争力和高度差异化的仿制产品，并遵循最高质量标准和最具竞争力价格的原则开发高价值仿制药，以满足临床需求，提高药品可及性。TEVA公司认为，高价值仿制药是指在安全有效性和用药依从性、技术复杂性和可支付性方面优于一般仿制药的药品。

2004年12月30日，TEVA美国分公司向FDA提交了吸入用布地奈德混悬液（Budesonide Inhalation Suspension）的简化新药申请（ANDA），历时3年11个月的时间，得到了FDA的上市批准。TEVA公司仿制药Budesonide所仿原研药为英国阿斯利康公司（AstraZeneca）研制的吸入用布地奈德混悬液，商品名为普米克令舒（Pulmicort Respules）。

阿斯利康公司的普米克令舒因具有较为复杂的给药途径，且为药械组合产品，故其仿制技术难度较大。同时市场中只有普米克令舒一种专利垄断药，该药2007年为阿斯利康公司带来了14.5亿美元的销售额，临床需求较大，仿制价值较高。

TEVA公司有着完善的高价值仿制药研发措施，为产品研发提供了可能。这些研发措施条件包括复杂原料药的可获得性分析、复杂原料药的仿制、药用器械仿制、复杂剂型仿制、复杂专利挑战等。布地奈德的仿制流程见下图。

TEVA布地奈德仿制研发流程图

由于普米克令舒的仿制难度较大，目前在美国上市的布地奈德仿制药有4个，其他3个仿制药商分别为WATSON LABS，MYLAN和SANDOZ。凭借质量和价格优势，TEVA公司的布地奈德在2012年全美处方药销售额TOP200排名中达到了第65位，销售额超过了其余三个仿制药商的总和。

因此，虽然数据保护制度延缓了布地奈德仿制上市时间，但TEVA凭借对该高价值仿制药的抢先研发和上市，将因数据保护延迟仿制的损失降到最低。

为抵消创新药市场独占而推迟仿制药上市，对仿制药企业造成的利益损失，仿制药企业可以择优制定首仿药策略，充分规划和调查创新药的市场规模和竞争势态，作出首仿药上市的可行性分析。以美国医药市场为例，一旦首仿药批准上市，仿制药商可以以创新药价格的50%—80%进行销售，并享受180天的市场独占。TEVA公司对于首仿药的丰厚商业利益更是乐此不疲，每年都向FDA提交首仿药的上市申请，见下图。

2009-2013年FDA批准TEVA首仿药上市数量

数据来源：TEVA公司2009-2013年报整理

首仿药的技术难度和投资力度都明显强于普通的仿制药的生产，美国为保护首仿药企业的利益，鼓励仿制药的尽快上市，在1984年颁布《药品价格竞争和专利期恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，也称Hatch-Waxman法案 ）的第IV阶段专利申明规定：“专利无效或者批准正在申请的药物不会侵犯专利”的情况下，第一个仿制申请者将拥有180天的市场独占（Market Exclusivity）。这项规定激励了仿制药向创新药发起挑战，从而加速了仿制药的上市。

罗氏公司研制的希罗达（Xeloda），通用名为卡培他滨（Capecitabine），于1998年4月30日通过FDA批准上市，药品专利期于2013年12月14日到期，2012年希罗达为罗氏创造了16亿美元的销售额。TEVA公司作为第一家仿制药申请商，向FDA递交了ANDA和第IV阶段专利申明，申请卡培他滨的仿制药生产许可。2013年9月16日，FDA批准了TEVA公司的首仿药上市申请。

罗氏公司研发的希罗达的核心专利到期时间是2013年12月14日，数据独占到期时间为2016年12月10日。具体专利信息与市场独占信息见下表。

希罗达专利和数据独占情况

从表中可以看出，希罗达的数据独占期到期时间为2016年12月10日，数据保护范围超过了专利保护期，对仿制药的上市产生了极大的抑制作用，导致希罗达的价格居高不下，影响药品的可及性。TEVA公司于2009年6月26年向FDA递交了希罗达的仿制申请和关于希罗达的949专利无效的第IV阶段的专利申明。最终Roche撤消了TEVA的专利侵权诉讼，TEVA在希罗达的数据保护独占期前成为的第一个仿制药商，成功地抵消了希罗达在数据保护下的仿制抑制效应。同时TEVA的首仿药卡培他滨获得了180天的数据保护市场独占，与希罗达共享治疗直肠癌的医药市场。

开发一个新化学实体（New Chemical Entity , NCE）的药物是一项风险高、历时长、投入大的工程，一个创新药物的研发到上市需要10—15年，研发成本10—20亿美金，用于证明药品安全性、有效性的试验数据就占到所有研发费用的60%—70%。二十世纪末，全球创新药物的研发进入了瓶颈阶段，完全创新的药物越来越少。为了保障公众的健康福利，FDA于1999年颁布了《Guidance for Industry—Applications Covered by Section 505（b）（2）》，以鼓励已有创新药品进行二次研究，获得质优价廉的新药。身为全球第二大仿制药企业的TEVA公司相当青睐研发“模仿创新”的药物。

新治疗实体（New Therapeutic Entity，NTE）：选择已上市的新药（数据保护期限已过）作为参比药物（Reference Listed Drug , RLD），对其进行结构修饰，通过二次创新获得新药产品，即新治疗实体。TEVA公司制定模仿创新策略，对已上市的新药进行二次创新，研发“新治疗实体”。与NCE研发相比，NTE不仅在研发时间上大大缩短，而且研发投入也大幅度降低，见下图。

NCE与NTE研发过程比较

TEVA公司于2011年5月24日向美国FDA提交了QNASL的505（b）（2）的申请，经过 304天的标准审评后，于2012年3月23日批准上市。

QNASL（丙酸倍氯米松），新剂型为气溶胶喷鼻剂，有别于以前的气雾剂产品，批准用于治疗12岁及以上患有季节性鼻子过敏或常年性鼻子过敏患者。

QNASL以GLAXOSMITHKLINE公司的BECONASE AQ、SCHERING公司的VANCERIL、TEVA公司的Qvar作为参比药物，TEVA向CDER提交证明QNASL与参比药物相似性的桥接试验数据外，还开展了新的临床试验证明其修饰部分安全性和有效性的补充试验数据。因此QNASL作为新剂型，在美国上市后获得了3年数据保护时间，FDA不披露、不依赖、不批准同类产品以保证该药在市场上的独占。TEVA公司通过对三种已上市创新药物进行二次创新，从而获得一定的数据保护期。

合作创新是仿制药企业未来生存发展的必经之路，仿制药企业与创新药企业或者技术型研发企业进行战略合作，形成优势互补，有效地扩大资源的投入规模，降低创新药物研发风险，缩减了创新研发成本，最终的创新成果（如NCE）有利于企业从仿制到创新的跨越发展。

上世纪90年代，TEVA公司和Marion公司合作研制了多发性硬化的治疗药醋酸格拉替雷(Copaxone)，研发费用仅仅花费1亿美元，该药为TEVA公司的拳头产品，全球销售情况相当可观，见下图。该药于1996年12月20日获得FDA上市批准，专利到期时间为2014年5月24日。

2006-2013年Copaxone全球销售情况

醋酸格拉替雷(Copaxone)是一种人工合成的肽类制剂,由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成，用于治疗多发性硬化( multiple sclerosis, MS)。TEVA公司通过合作创新策略，从Marion引入多发性硬化治疗药物Copaxone的后续开发到该创新药成功上市，为TEVA公司创造了巨大的商业价值。同时Copaxone作为一种孤儿药（Orphan Drug），获得了美国7年数据保护时间。目前，Copaxone的专利即将到期，面对专利悬崖期的大量仿制药冲击，TEVA公司目前正着力于Copaxone新适应症的临床试验，以求获得美国关于新适应症的3年数据独占。

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（备注：原文发表于2017年5月3日）

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