西地那非（sildenafil）曾是治疗心绞痛的药物，于1989年上市，现在却因“伟哥”而一举成名；
齐多夫定（azidothymidine）原先被设定为化疗药物，可惜临床试验一直失败，最终却成为首个获FDA批准的抗艾滋药物。
这些“旧药新用”的经典案例，让科研机构、医药企业有了新的商业思路。未来，“药物重定位”或许有望改变传统商业模式。
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文章编译、整理自Nature网站，原文链接“Can you teach old drugs new tricks?”。本文转自: 生物探索，转载此文仅用于学习交流，如有版权问题，请联系小编删除。
2010年，当 Justyn Thomas选择在牛津大学Grant Churchill教授的药理实验室度接受短期培训时，Churchill团队正在寻找治疗双向情感障碍的新药物。虽然当时锂治疗（lithium）是治疗这种精神疾病的常用药物，但是该化合物易引发严重的副作用。所以，Churchill 安排 Justyn Thomas从NIH记录在案的450种化合物中筛选出有治疗价值的替代药物。值得注意的是，这450种化合物已经在临床上通过了安全测试，但是却因为种种原因未能上市。
Thomas将每种化合物分别取少量滴入培养有经基因工程改造过的细菌培养皿中，这些工程菌会产生一种人类特有的酶，而锂会抑制这一过程。结果发现，依布硒（ ebselen）化合物同样也会阻止该酶的分泌，这意味着该化合物可能具备类似于锂的治疗效果。随后，研究团队以老鼠为试验模型，确实证实依布硒能够穿过血脑屏障发挥功效。而且，该化合物无明显副作用。
如今，牛津大学已经与一家制药企业合作，深入开展依布硒治疗双向情感障碍的临床试验，且项目已经进入临床Ⅱ期。
Churchill很清楚，依布硒的临床试验很有可能会失败，或者他们还需要更大规模、更严格的临床试验以验证其是否比锂更有治疗效果。但是，他已经很欣慰团队目前取得的成果。他表示，作为一个不依赖于企业资助的科研团队，他们已经掌握了利用有限的预算筛选候选化合物并对开展相应临床试验的能力。
▌“药物重定位”：源于经济效益的利弊分析
回顾上述类似的“药物重定位”的故事，还有很多：西地那非（sildenafil）曾是治疗心绞痛的药物，于1989年上市，现在却因“伟哥”而一举成名；齐多夫定（azidothymidine）原先被设定为化疗药物，可惜临床试验一直失败，最终却成为首个获FDA批准的抗艾滋药物。
“药物重定位”模式也逐渐成为很多科研机构、医药企业看重的策略之一。在一定程度上，这是技术进步的结果，主要得益于大数据分析（揭示不同疾病间类似的分子机理）、计算机模型（针对类似的致病机理预测可能的药物）、大规模筛选系统（在不同细胞系中快速测试化合物功能）的出现和发展。
但是，对于制药行业而言，真正的动力是经济因素。推动一个新药物上市通常需要13-15年，其成本平均需要20-30亿美元，且处于上升趋势。FasterCures高级研究员、美国国家医学转化中心（NCATS）顾问Bernard Munos表示，理论上能够拥有新用途的药物比例应该在75%左右。一旦它们拥有不同的医疗用途，这将是一个巨大的未开发资源。“药物重定位”可以跳过临床Ⅰ期，相比于新药物这大大缩减了研究成本和投入时间。有数据显示，重新定位旧药的成本约为3亿美元，所需时间约6.5年。
在美国，新药研发和上市通常需要9年左右的时间。专业人士将其称为“反向摩尔定律”（Eroom’s law），预示着新药研发效益的下降趋势。
但是，事实却不如这般乐观。重新定位药物仍然需要临床Ⅱ、Ⅲ试验验证其新用途，而这两个过程的失败率达到68%和40%。此外，许多药物还面临着经济壁垒。辉瑞研发部前主管、现认PureTech公司高级合伙人John LaMattina 这样描述：“药物重定位可行吗？这是肯定的。那么，它可以作为一个盈利的商业模式吗？答案是迟疑的。”
尽管如此，现在每月约有30篇围绕药物重定位的学术文章发表于各大期刊，相比于2011年文献数量上涨了5倍。去年，该领域还专门推出了《Drug Repurposing,Rescue and Repositioning》期刊。每年会有3或4家专注于药物重定位的初创公司成立。有评估机构透露，进入审批的重定位药物数量正在逐年上升，约占每年审批药物的30%。
▌药物重定位的目标之一：仿制药
药物重定位的最简单目标是仿制药。它们上市时间长、相关临床数据透明，同时因为专利过期的原因，临床试验相对容易，且成本低。而且，如果它们涉及到新配方或者拥有新的用途，它们依然能够申请专利或者可以由FDA授予3年的市场独占权。所以，仿制药的重新定位吸引着不少制药企业。
Biovista公司创立之初一直致力于筛查所有已获批化合物的公开信息，包括论文、专利、FDA数据等等。随后，它创建了一个“社交网络”，能够映射化合物、信号通路、基因之间的联系。他们认为，药物与疾病之间的联系越多，它能够成为重定位候选药物的概率就越大。
最终，Biovista找到了 吡吲哚（pirlindole ），一种已在俄罗斯上市的常用抗抑郁药。他们推测，吡吲哚有望能够用于治疗多发性硬化症。以老鼠为模型的试验中，该药物能够明显减缓相应症状。目前，Biovista已经获得了关于它的新专利。此外，Biovista在癫痫、癌症等疾病上同样筛得候选药物。
除了大数据，医院诊所里的医生也是获得灵感的关键人物。一家药物重定位初创公司创始人Moshe Rogosnitzky表示，每个上市多年的药物都有着说明书中不曾标注的新用途，且2/3都是医生发现的。但是，这些可贵的经验却没有得到推广，因为医生很难发表研究成果。
所以他带领团队与包括以色列在内的12个国家的医生合作，试图建立一个数据库，帮助医生获得专利保护和研究经费。明年7月，Rogosnitzky团队将针对一款治疗心绞痛药物——dipyridamole开展用于治疗干眼病的Ⅱ临床试验。
▌药物重定位的目标之二：上市失败的药物
药物重定位的另一个热门目标是在开发路途上因多种原因折戟的药物。大多数药物能够通过临床Ⅰ期，但是Ⅱ期的结果却不理想，因为动物模型和患者存在差别。这些曾带着美好愿景的药物往往因为失败而尘封箱底。
生物化学家Hermann Mucke于2000年创立了Vienna-based firm HM制药咨询公司，专注于搜索这些未曾上市的药物。Mucke表示，有时候公司会对外宣告他们放弃了某一化合物，但是大多数时候公司不会这么高调。所以，他成立公司收集相关药物信息，包括那些被临床试验、审批机制中宣判失败的化合物。当他们觉得某一药物依然有重新定位的潜力，他们会尝试与药物开发商联系并达成授权继续研究的协议。
同时，Mucke还构建一个药品数据库，专门录入已经获批却未生产上市或者在开发过程中被放弃的药物信息。目前，数据库还未公开。但是一旦找到投资者，Mucke相信它将成为一个公共资源。
也正是考虑到公共资源的缺乏，英国医药研究理事会（MRC）、NCATS已经和大型制药公司达成协议，以说服他们选择一些已经放弃的产品向学术机构公开足够的信息，以便确定该药物是否具有重定位的价值。
▌旧药新把戏：冲击传统医药商业模式？
Munos表示，从长远是来看，药物重定位可能会扰乱大型制药公司的商业模式。这类似于数字音乐颠覆唱片公司，药物重定位将增加初创公司与传统医药企业之间的竞争力。
然而，这并不简单，因为不是所有的重定位项目都能投入实施并取得预期结果。人们常常会重视药物治疗致命性疾病的价值，从而忽视它作为慢性治疗药物的意义。
美国新墨西哥大学的生物信息学家Tudor Oprea表示，药物重定位节约成本和时间的前提建立在它能够以相同的剂量和用药方式治疗其他疾病，所以一旦需要增加剂量才能发挥第二用途，它依旧需要先通过Ⅰ期临床试验，那么该药物重定位耗费的时间和金钱将等同于开发新药物。
现在，很多医药企业过于细化以至于不能完全发挥药物的价值。它们可能在神经学领域广泛布局，但是却不涉及肿瘤市场。所以药物重定位可能不对它们的胃口。这也是企业间开展合作的原因之一，需要强强联合从不同的角度审视产品研发。
最后，加州大学旧金山分校的生物信息学家Atul Butte强调，“药物重定位”是一种补充而不是替代。
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