生物类似药临床研究策略及英夫利昔单抗Biosimilar案例

生物类似药 (Biosimilar) 研发总体思路是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。

根据前期药学和药理毒理比对试验结果，生物类似药的临床研发通常会存在以下两种情况：

1、  药学和药理毒理试验证明试验药与参照药相似，按照生物类似药路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。

2、  药学和药理毒理试验未能证明试验药与参照药相似，按新药研发路径开发。开展全面和系统的临床试验，体现其与现有治疗比较的临床优势。明显的临床优势是指解决尚未满足的临床需求：或者疗效更好，或者疗效虽未显著提高但安全性明显改善。

Remicade (英夫利昔单抗，infliximab)

• 原研公司——强生，2016年Remicade销售收入82.34亿美元，全球药品销售排名第四

• 结       构——人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体

• 作用机理——通过结合TNFα抑制TNFα与其受体结合，从而中和其生物活性

• 给药方式——静脉注射

• 上市情况——1998年8月FDA获批，适应症有克罗恩 病、溃疡性结肠炎、银屑病、银屑病、关节炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎；2007年5月CFDA获批，适应症有类风湿性关节炎、克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病

• 专利到期——2015年2月欧洲专利到期，2018年9月美国专利到期

临床研究策略

• 药代动力学比对研究（PK比对研究）。在健康受试者中进行Ⅰ期临床试验证明与Remicade相似性

• 临床有效性比对试验研究。在类风湿性关节炎(RA)患者中进行Ⅲ期临床试验证明与Remicade相似性

• 验证相似性后获得适应症外推

注：本文中提到的SB2为Infliximab Biosimilar研发代码，EUR为欧洲来源的参照药 (EU Remicade)，USR为美国来源的参照药 (US Remicade)。

药代动力学比对研究 (PK比对) ——SB2-G11-NHV

• 随机，单盲，三臂桥接，平行

• 单剂量 (5 mg/kg)，10周

• 共159人，SB2、EUR与USR3组，每组53人

• EMA：AUCinf

• FDA：AUCinf, AUClast, Cmax

次要PK终点

• EMA：AUClast, Cmax, Tmax, Vz, Kel, t1/2, CL, %AUCextrap

• FDA：Tmax, Vz, Kel, t1/2, CL, %AUCextrap

PK比对结果如下（数据来源见参考文献3）：

 PK比对研究结论：

Ⅰ 期临床试验 SB2-G11-NHV中，将SB2、美国来源的Remicade与欧洲来源的Remicade进行两两比较，比较结果显示：

• SB2、EUR、USR三组PK等效，SB2同时满足EMA与FDA对于生物类似药的评价；

• SB2、EUR、USR三组免疫原性（ADA、NAb发生率）无显著性差别，且免疫原性对于SB2、EUR、USR的PK、安全性无显著性影响；

• SB2、EUR、USR三组安全性结果无临床意义上的变化，且组间相似。

临床有效性比对研究——SB2-G31-RA

• Remicade组与SB2组

• 受试人群为类风湿性关节炎（RA），共584人

• 联合甲氨蝶呤治疗

• 随机，双盲，多中心（73中心），平行

• 多剂量，剂量递增

• 共54周，其中30周、54周分别进行不同评价，药物转换延长期至78周

临床有效性主要终点比对结果（数据来源见参考文献3）：

Remicade组与SB2组临床有效性比对结论：

• 主要有效性终点ACR20等效；

• 剂量递增曲线在每个给药点均相似；

• 疗效持续与耐受性相似；

• 免疫原性（ADA与NAb发生率）相似；

• 安全性相似。

FDA对于Remicade生物类似药

适应症外推的评审考虑 

    作用机制相似

• 结构相似（非活性成分可灵活对待）

• 与作用机制（MoA）相关的结构域高度相似 

    PK相似

• 评价全面，PK线性

• 在所有适应症中PK均可进行推测

• 与参照药PK高度相似

    临床有效性相似

• 随机、双盲的原则进行比对试验研究。样本量应能满足统计学要求

• 对有多个适应症的，选择临床终点易判定的适应症

• 临床有效性比对试验研究通常采用等效性设计，应慎重选择非劣效性设计，并设定合理的界值

    免疫原性与安全性相似 

• 参照药在所有适应症中免疫原性与安全性均相似

• 参照药在不同剂量与适应症人群中，剂量引起的毒性反应均相似

• 类似药相似于参照药

    参考文献：

1. CFDA《生物类似药研发与评价技术指导原则》

2. FDA《Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product, Gudiance for Industry》
   

3. Investigation of Flixabi. (EudraCT Number：2012-005306-22 and 2012-005733-37)

4. CFDA《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》