工艺路线的选择——工艺研究评价指标原料药关注点之一

原料药：共18个评价指标，分为4个否决项、8个较大缺陷项、6个一 般缺陷项。

制   剂：共39个评价指标，分为6个否决项、8个较大缺陷项、25个 一般缺陷项。

»  本品为第三代半合成青霉素类抗生素。

»  文献报道有多条合成路线。本产品最终选择外购(山东某制药公司)生产的美洛西林酸为起始原料, 与碳酸氢钠反应, 一步成盐, 制备美洛西林钠。 »  美洛西林酸:未有生产批准文号。

»  外购的美洛西林酸,仅附一份简单的“合成工艺规程” 。

审评结论:  不批准。

审评结论:  批准。

» 在葡萄糖酸依诺沙星的的制备工艺中，以药用的依诺沙星与葡萄糖酸成盐制得。由于依诺沙星本身为符合药品标准的原料药(已有批准文号)，其制剂的安全性也已经临床验证，质量和安全性是有保障的。

» 根据国食药监注[2008]271号通知颁布的《化学药品技术标准》之要求，这种情况下，申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。

工艺流程图：

»工艺描述：

第4步：长春胺酸乙酯制备

长春胺10Kg溶于乙酸乙酯100L中，于25-30 ℃加入二氯乙烷 100L。于25-30 ℃加入催化剂钛酸四乙酯（13.5L)，加热使溶液温度至77-80 ℃，保持2小时。过滤，残渣常压赶早小时，然后于25-30 ℃加入氯仿溶解（150L）。用饱和碳酸氢钠溶液（150L ×2T)洗涤。分离有机层，蒸干溶剂，加乙醇（20L）结晶。结晶过滤， 60 ℃干燥得到长春胺酸乙酯。

化学药物残留溶剂研究的技术指导原则

» 对于第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步骤使用，均需将残留量检查订入质量标准，限度需符规定。

»   药物中常见残留溶剂及其限度

审评结论: 申报单位未说明二氯乙烷的使用是必须的,未提供对1，2-二氯乙烷的质量控制方法及标准，不批准。