来源：美中药源微信公众号（微信号：meizhongyaoyuan）
作者：路人丙
2017年FDA共批准了45个新物（包括NME和BLA）和2个CAR-T疗法，是历史上少见的丰收年。诸多高新生物技术完成漫长的转化过程开始进入市场，以Kymriah、Yescarta的上市为标志。基因疗法有望短期内上市治疗某些视网膜疾病，在血友病、SMA治疗的早期疗效也非常激动人心。RNAi在几度沉浮后终于显示上市潜力，而mRNA技术也开始进入临床。
与此形成鲜明对比的是传统重磅药物开始失去活力，若干常见大众病药物虽然安全有效但开发终止或放弃上市，已经上市的市场渗透也举步维艰。尽管生物技术空前尖端，但关键疾病领域如AD、NASH依然进展缓慢，优质靶点依然是个瓶颈。这迫使厂家追逐少数明星项目，肿瘤免疫疗法开疆辟土的步伐史上罕见，50几万病人正在参与各种I-O临床试验。2017年制药工业新陈代谢加速、关键障碍依旧，面临脱胎换骨。
肿 瘤 乃 兵 家 必 争 之 地
2017新药研发回顾
在西欧和美国部分州，肿瘤已经超过心血管疾病成为威胁健康的最严重疾病。最近几年随着免疫疗法的出现，晚期肿瘤治疗第一次出现真正的曙光。PD-1/PD-L1已经有5个上市药物，另有160多个在研发中。PD-1药物已经迅速扩展到几乎所有肿瘤治疗的每个阶段，尽管应答率有限、但仍有部分病人达到接近治愈的治疗效果。当然今年也见证了PD-1药物在多个III期临床的失败，令业界期望值开始向中值回归。
免疫疗法的另一个重要成就是CAR-T，今年上市的两个新药虽然仅限于血液肿瘤，但CD19 CAR-T一年50%左右的应答率对于这些一脚踏进阎王殿的病人来说无疑是上帝的礼物。BCMA CAR-T在多发性骨髓瘤的应答率更高，安全性也更好。国内企业南京传奇生物第一次在新药最尖端技术竞争中闯入第一方队，可喜可贺。
除了IO之外，CDK4/6、PARP、新一代EGFR抑制剂的竞争也异常激烈。这些疗法尽管不如PD-1广谱，但也为主要肿瘤治疗提供了更安全、有效的新技术。今年FDA批准了第一个肿瘤代谢药物——新基/Agios的变异IDH2抑制剂Idhifa，也批准了第一个泛组织抗癌药——默沙东的Keytruda，用于治疗所有携带修补错配缺陷（dMMR）的无法手术/转移实体瘤。这些技术还相对年轻，尽管显示很好的疾病控制能力，但需要尽快在对照试验中显示生存优势。肿瘤药物价格昂贵，对支付系统是个巨大负担。无功受禄必遭诟病。
常 见 大 众 病 一 地 鸡 毛
2017新药研发回顾
过去降糖、降脂、降压、中枢神经等常见大众病药物是制药工业的生存之本，但现在情况错综复杂，令很多厂家望而生畏。糖尿病是现在最大的疾病负担之一，今年长效GLP激动剂成为最有潜力的新药。礼来Trulicity板凳还没坐热，就面临被诺和诺德Ozempic推下王位，而葛兰素的Tanzeum则弃城而逃。胰岛素在经过一个世纪的连续微量创新后开始面对现实，以后胰岛素的微小改进不大可能有人再做。但是口服和生理胰岛素还是一个重要方向，吸入胰岛素Affrenza则依然郁郁不得志。
今年多个药物不仅改善化验指标，而且在大型试验中显示改善心血管疾病风险。这包括SGLT抑制剂坎格列净、GLP激动剂利拉鲁肽/索玛鲁肽、PCSK9抗体Repatha、CETP抑制剂Anacetrapib等。诺华的IL-1 beta抗体canakinumab 成为第一个降低心血管疾病风险的抗炎药物，为心血管疾病治疗指出一个新方向。虽然这些药物降低风险有限，但仍是重要进步。只是现在的支付环境令这些即使显示心血管收益的药物也难以快速进入市场，anacetrapib根本就没申请上市。类似情况也发生在心衰药物Entreso上，而另一个心衰药物Serelaxin今年因第二个III期临床失败而黯然退场。
今年中枢神经药物最大突破是Sage的别孕烯醇酮平台。Sage-547虽然在重症癫痫失败，但在两个产后抑郁III期临床成功。其口服衍生物Sage-217更在重度抑郁II期临床显示积极疗效，成为沙漠里的一块罕见绿洲。骨质疏松领域上市了Tymlos，但安进的硬皮蛋白抗体Evenity上市被拒。另一个大众病偏头痛也收获颇丰，多个CGRP抗体完成积极III期临床，有望近期上市。
罕 见 病 多 点 开 花
2017新药研发回顾
除了肿瘤现在越分越细都成了罕见病外，罕见遗传病的治疗今年也进步显著。最激动人心的是血友病。FDA批准了罗氏的Hemlibra，而基因疗法BMN270、SPK8011在A型血友病、SPK9001在B型血友病产生难以置信的疗效。在儿童脊髓性肌肉萎縮症领域继去年Nusinersen上市后，今年Avexis的SMN1基因疗法AVXS-101显示积极疗效。Ionis和Alnylam的家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）RNA药物 Inotersen和patisiran分别显示临床疗效，而IONIS-HTTRx成为首款在哈廷森氏症显示疗效的药物。Zogenix的低剂量氟苯丙胺制剂ZX008出人意料地在一个Dravet氏症三期临床达到一级终点，而福泰的囊肿性纤维化药物组合在不同CFTR变异人群显著改善肺功能。今年FDA批准了BioMarin的CLN2药物Brineura和ALS新药依达拉奉，但冰桶挑战发起人今年不幸去世。
AD、NASH 久 攻 不 下
2017新药研发回顾
现在两个最大的未满足医疗需求大概得算AD和NASH，但这也是两个易守难攻的顽疾。粉状蛋白药物在去年Solanezumab惨败后今年默沙东的BACE抑制剂verubecestat的二/三期临床因成功机会渺茫被外部专家组提前终止，Axovant热炒的MINDSET三期临床试验也高调失败，专家呼吁AD药物开发要多元化。NASH领域进展缓慢，最领先的OCA在部分PBC患者造成严重肝损伤，几个晚期临床药物招募病人都进度缓慢。早期资产表现也不尽人意，Galectin抑制剂GR-MD-02错过临床终点、ACC2抑制剂GS-0976匪夷所思地升高血脂。
辅 助 技 术 颗 粒 归 仓
2017新药研发回顾
除了主力部队的浴血奋战外，一些辅助技术也有望显著提高治疗水平。CytomX的前抗体、Halozyme的Enhanze、Warp Drive Bio的Genome Mining等技术都与大药厂联手。今年FDA批准了首款数字化药物Abilify MyCite。
重 要 资 产 失 败 伤 筋 动 骨
2017新药研发回顾
失败在新药研发中不可避免，今年也不例外。梯瓦免疫调节剂Laquinimod在MS的III期临床失败，诱发股票大雪崩和年底25%的深度裁员。新基口服SMAD7反义RNA药物mongersen的两个III期临床试验失败也令其股票大跳水。AMD药物Fovista继去年连续失败两个III期后再度失败，欲哭无泪。阿斯列康的Mystic的中期分析未达到PFS终点，令其整个IO平台受到质疑，而Tecentriq、Bavencio、 Keytruda也先后在膀胱癌、头颈癌、胃癌三期临床失败。异体CAR-T药物UCART123在一个BPDCN临床造成一死一伤，令这个新兴技术大规模普及暂时受阻。
2017年是业绩丰收年，虽然很多战役失败，但赢得了整个战争。今年也是新老技术交替的变革年。有人指出传统模式危机慎重，投资回报直线下滑的趋势不可避免，制药业可能象染料业一样成为历史。这虽然有点危言耸听，但survival isn’t mandatory，制药业确实需要拥抱新技术、走出舒适地带。
任何企业要严肃参与新药竞争，必须做好深度投资技术准备。To taste the sweet, you face the pain，等着别人确证靶点后再修修补补就能生存的时代已经成为历史。能容纳几个同类药物的适应症在减少、有明显缺陷的首创药物在减少。当然大环境依然需要新药创新，社会剩余财富在增加，健康支付应该首先受益。FDA积极与制药业合作，审批环节零障碍。基础研究进展迅速，产业转化机会繁多。2018年太阳仍会升起，但只会爬行的毛毛虫越来越难以生存。制药业要重复今年的业绩需要向会飞的蝴蝶转化。这个过程显然不是不可能，但阵痛也不可避免。
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