最近在免疫治疗领域中，大家热衷于讨论的一个话题是关于“美国斯坦福大学 Ronald Levy教授研究小组采用局部注射肿瘤疫苗成功消除多种小鼠肿瘤”的报道。这个实验确实有很多创新性的亮点值得同行们细细地学习和讨论。
亮点1
免疫检查点OX40登场
第一个亮点是大家不太熟悉的免疫检查点OX40闪亮登场。在全球为PD-1疯狂时，这无疑为免疫治疗开辟了一条新的道路。
这个“新球员”和PD-1很不相同。目前我们所知道的免疫检查点不下十数个，大体上可以分为两个群：“激活群”或“抑制群”。PD-1/PD-L1这一对检查点就属于“抑制群”，要提高免疫细胞活性，就必须阻断这种抑制作用；而OX40却相反，属于“激活群”，要提高免疫细胞活性，就需要增强这种激活作用。很有意思的是，和PD-1阻断剂一样，OC40激活剂也是采用抗体结构。所以，抗体这种特殊的蛋白，如果设计得好，可以用来发挥完全不同的作用。
亮点2
采用非特异性免疫激活剂
这个疫苗除了采用OX40激活抗体之外，另一个重要的组分是采用了一种非特异性的先天免疫激活剂CpG。这是一类通常来自细菌DNA的单链脱氧核糖核苷酸，CpG是先天免疫系统识别外源性感染源的一个重要标准。免疫系统专门负责给细菌“刷脸”的一组蛋白中的TLR9专门识别这类“脸谱”，一旦发现就马上激活免疫系统。虽然细菌感染和肿瘤相差很远，但是有越来越多的证据表明，没有天然免疫功能的激活，我们用以抗癌的获得性免疫功能也不能很好地发挥作用。因此，在肿瘤疫苗的免疫治疗中，这类非特异性激活剂往往是必不可少的“一道菜”。
亮点3
自发性肿瘤倾向小鼠模型
除了疫苗本身之外，另一个值得讨论的是这个实验中采用的动物模型。长期以来，新药的临床前研究都不可避免地需要动物模型实验。一般来说，研究人员总可以成功地建立一些动物疾病模型用来测试新药的作用。但是，建立肿瘤的动物模型相对比较困难，这是因为肿瘤的发生和治疗都和免疫系统有关。如果简单地把人的肿瘤细胞接种在小鼠身上，小鼠的免疫系统可以马上将其清除。因此，通常的做法是把人的肿瘤接种在具有免疫缺陷的小鼠。
显然，这种模型在肿瘤免疫治疗中就行不通了，因为免疫治疗研究需要有完整的免疫系统。目前已经有公司开发了“人源化”免疫治疗动物模型，但这些模型依然局限于将个别靶点“人源化”，或短期内输入人免疫细胞，如CAR-T。
类似疫苗这样的“主动性免疫治疗”需要有完整的、健康的免疫系统才能发挥作用，而要建立具有完整的人免疫系统的小鼠或其他动物的模型目前尚无可能。
在Levy教授的这个实验中，研究人员采用的还是“鼠源性”的模型，也就是“老鼠免疫治疗老鼠肿瘤”。但和其他同源老鼠模型(Syngeniec Mouse Model）不同的是，他们使用的并非“肿瘤接种”的小鼠，而是一种具有自发性肿瘤倾向的小鼠模型，非常接近人群（至少是部分人群）发生肿瘤的情况。因此，从这种老鼠模型上得到的结果，对于将来在人体上使用是一个很好的预测。唯一遗憾的是，老鼠的OX40和人的OX40的序列并不完全一样，因此，虽然道理相通，但毕竟“鼠药”不是“人药”。
亮点4
全球首个抗癌单抗创始者
Ronald Levy 教授被称为是免疫治疗界的“大牛”一点也不为过。不到40年前，年轻的Levy博士与实验室的同事们采用个性化的抗B细胞淋巴瘤单抗并获得临床成功。这一成功开创了肿瘤单抗治疗的时代。然而，研发和制备个性化单抗即使在生物医药科技高度发展的今天仍旧是一个难题，何况在单抗技术刚刚兴起的上世纪80年代？Levy教授转而参与了研究具有通用性的单抗，目光集中于一种在B细胞淋巴瘤表面表达的一种“肿瘤相关抗原”（TAA）CD20，并开展了抗CD20单抗的临床试验。这个最终在1997年被美国FDA批准上市的单抗，正是我们熟知的世界上首个抗癌单抗——利妥昔单抗（rituximab）。
除了骄人的学霸历史和在淋巴瘤免疫治疗中的成就，“70后”的Levy教授至今依然在斯坦福大学担任教学任务，开展临床试验和定期到医院看病。在斯坦福大学的网址上你还可以看到有着稀疏的灰白头发和胡须的Levy教授亲自操作冷藏细胞的照片。
“大牛”往往是低调的。
■编辑 余如瑾
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