《Nature Reviews Drug Discovery》去年7月发表的一篇文章显示，FDA批准的G蛋白偶联受体（GPCR）相关靶向药物共计475个，占FDA批准的所有药物的34%[1]。
不过这些药物均是小分子或多肽，FDA并未批准任何一款单抗类的GPCR靶向药物上市，全球范围内此前也仅有日本批准过一个靶向CCR4的GPCR抗体药物上市（见下表）。这也是医药魔方昨天的专题文章《独家 · 2018年中国最值得关注的10家创新药公司》将鸿运华宁这家开发GPCR抗体新药的中国创新药公司作为关注目标之一的原因。
全球在研GPCR抗体药物[1]
注：统计截至2017年6月
GPCR是人体中最大的膜蛋白家族，大约有800多个家族成员，现阶段可以成为药物靶点的GPCR蛋白大约有370个，明星药物利拉鲁肽（多肽类药物）的作用靶点GLP-1R也是属于GPCR家族。但是GPCR家族成员具有非常保守的空间结构，天然表达量低、膜蛋白不易纯化，有生物学活性的GPCR抗原难以制备，导致GPCR抗体药物的开发难度很大。
5月17日，FDA批准了安进公司Aimovig (erenumab-aooe)上市，患者每月1次自行皮下注射给药，用于预防成人偏头痛。需要指出的是，Aimovig是FDA批准的首个降钙素基因相关肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）抗体药物，因为CGRP属于GPCR家族蛋白，这也意味着Aimovig是FDA批准的首个GPCR抗体药物。
Aimovig的疗效在3项临床研究中得到证实。第1项研究入组955例有偏头痛间歇发作病史的患者，比较Aimovig与安慰剂的疗效差异，经过6个月治疗，给药组每月头痛发作天数比安慰剂组平均少1~2天；第2项研究入组577例偏头痛间歇发作患者，经过3个月治疗，给药组每月头痛发作天数比安慰剂组平均少1天；第3项研究入组667例有慢性偏头痛发作史的患者，经过3个月治疗，给药组每月头痛发作天数比安慰剂组平均少2.5天。研究中最常见的不良反应包括注射部位反应和便秘。
安进/诺华共同享有Aimovig的美国市场权利，将Aimovig的治疗费用定价为6900美元/年。Express Scripts之前曾警告安进/诺华称8000-10000美元/年的治疗费用是不可接受的，结果Aimovig的定价不仅让Express Scripts 非常满意，也远低于美国临床经济与评价研究所预估的8500美元/年。
显然，安进已经从PCSK9单抗Repatha(Evolocumab)这个关键产品的定价上吸取了教训。偏头痛是一个数百亿美元的蓝海市场，安进Aimovig相比礼来、Teva候选产品的先发优势可能维持不了太久，疗效方面也没有显著优势，因此选择一个容易被各方接受的价格尽快占据市场才是安进最看重的。
偏头痛表现为反复发作的轻至重度头痛，发作时通常会头痛难忍，严重影响睡眠质量，伴有恶心、焦虑、抑郁等，会影响青少年的社交能力和学习成绩，对成人则会直接导致劳动能力下降，影响全球大约10%的人口，女性的发病率是男性的3倍。美国大约有3600万例偏头痛患者，日本有800万例患者，中国大约1300万例患者。由于病理机制尚未完全阐明，目前仍无能够彻底治愈偏头痛的药物。
1990s出现的曲普坦类药物仅仅是缓解偏头痛发作时的头痛程度，并不能预防偏头痛发作。自曲普坦类药物以后，再无任何具有突破性意义的偏头痛药物上市。2014年4月FDA批准老药托吡酯（1996年获批用于预防癫痫，2004年获批用于预防成人偏头痛）用于预防青少年的偏头痛发作，2015年美国头痛学会/美国神经病学学会新发布的偏头痛治疗指南所做推荐仍是曲普坦类（阿莫曲坦、依立曲坦、罗曲坦、舒马曲坦和佐米曲坦）、麦角胺衍生物（双氢麦角胺鼻喷剂和吸入剂）、非甾体类抗炎药（双氯芬酸和布洛芬）等老药，由此可见偏头痛是一种医疗需求远未得到满足的疾病。
CGRP的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关，目前被认为是最具潜力的偏头痛治疗和预防靶点。Aimovig是FDA批准上市的首个CGRP单抗药物，也是近20年来FDA批准的首个预防偏头痛新药。曾有乐观的分析师预测，率先上市的CGRP抑制剂类偏头痛药物，产品最高年销售额可达125亿美元，而后来者合计不过几十亿美元。
参考文献：
[1] Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein-coupled receptors. Nat Rev Drug Discov. 16:787–810 (2017).
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