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【正清学术】青藤碱治疗类风湿性关节炎的研究进展及展望(二)

青藤碱对转录因子的作用:核因子-κB(NF-κB)参与调控细胞因子的表达及细胞周期的改变,已证明其在RA中被活化,并在炎症位点调控一系列重要的炎性因子、黏附分子和蛋白酶的表达。其影响机体的炎性反应,调控T、B淋巴细胞的增殖、生长和分化,在体液和细胞免疫中发挥重要作用。

黄小鲁等研究显示,SIN可呈浓度依赖性地抑制CIA大鼠滑膜细胞内NF-κBp65亚基核转位及NF-κB的DNA结合活性,可能是其抗炎机制之一。此外赵毅等研究发现,SIN通过阻断NF-κB的激活来抑制单核细胞衍生的树突状细胞(DC)的成熟,其结果表明,SIN具有治疗DC介导的自身免疫性疾病的潜力 。


1对基质金属蛋白酶(MMP)的影响


RA的关节组织破坏主要是结缔组织的细胞间质降解和溶解,长期以来被认为与细胞因子刺激下软骨和滑膜细胞产生的MMP有关。有研究证实,滑膜细胞、成纤维细胞、 软骨细胞都可以分泌MMP, 其活化可以导致软骨连接蛋白、 纤维连接素以及多种胶原酶等的降解,被认为是降解关节软骨最为关键的酶。张娟等发现SIN可以抑制RA患者FLS的增殖, 并且降低MMP-3的表达,抑制关节滑膜组织的降解,减轻RA患者关节的破坏作用,推断这可能是SIN治疗RA的一种机制。


2对树突状细胞的作用


DC可调节各种效应细胞的功能并在调控免疫应答中起关键作用,它能激活未致敏T细胞的抗原提呈细胞。徐道华等研究显示:SIN可剂量依赖性地抑制DC分泌IL-12, 推测SIN的抗类风湿作用可能与其抑制DC分泌IL-12有关,这一结果与赵毅等研究结果一致。杨承英等研究结果表明, 合适剂量的SIN能刺激单核细胞分化为不成熟DC但能抑制其进一步成熟。余克强等研究发现:SIN可有效抑制RA患者外周血DC中TLR2和TLR4的mRNA和蛋白的表达,这提示SIN可能通过抑制DC-TLRs的表达,阻断了TLRs信号转导途径介导的DC成熟和细胞因子的分泌,间接阻止了T细胞的异常活化, 从而达到治疗RA的作用。


3对破骨细胞的影响


近来研究发现骨保护素(OPG)、NF-κB受体活化因子(RANK)及其配体(RANKL),与骨吸收和重建密切相关。OPG/RANKL比率常用来表示局部OPG和RANKL的表达水平, 能够影响破骨细胞介导的骨吸收及骨形成的平衡,因此,可将其作为衡量破骨细胞介导的骨吸收程度的指标,也是炎性关节疾病骨质破坏过程中重要的因素之一。


丁从珠等研究发现:MTX、SIN均能够显著减缓关节CIA大鼠骨侵蚀和滑膜的炎症表现,SIN上调血清OPG的表达,提高了OPG/RANKL的比例,竞争性抑制RANK和RANKL的结合;与MTX组相比,OPG/RANKL的比例无显著差异。这可能是SIN最终抑制破骨细胞的生成和活化的原因之一,达到治疗RA、缓解骨侵蚀的目的。


内容摘自:危红华. 青藤碱治疗类风湿性关节炎的研究进展及展望.中华中医药杂志,2013,第28卷第10期.



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