2011—2017年中国中药新药
注册申请分析
王汝琳
(安徽中医药大学 医药经济管理学院，安徽 合肥 230012)
[摘要] 本文通过对国务院药品监督管理部门公开数据库中2011—2017年中药新药注册申报情况进行整理，并对申报品种数量、分类情况和剂型选择按年度进行了系统对比，尝试剖析其中可能存在的潜在规律及成因。按照当前的中药注册分类，6类新药是药品生产企业研发的重点。在剂型选择上，颗粒剂、胶囊剂和片剂占到总申报数量的75.98%。随着《中华人民共和国中医药法》的实施和药品审评审批制度改革的深化，以临床价值为导向的药物创新将成为中药新药研发和注册审评标准的关键点。
[关键词] 中药；注册申请；注册类型；剂型
中药是中医药的重要组成部分，也是中医药得以发挥其作用的物质基础，因而中药的发展与创新对中医药的发展起着举足轻重的作用。中药注册，作为传统中医药典籍中的经方名方走向现代药品市场关键节点，是中药发展最为关键的指标体现[1]。近年来，关于我国中药新药申请具体数量的分析文献相对较少，有学者分别对2008—2013年[2]和2010—2015年[3]我国中药新药注册申报审批情况，以及2010—2015年原国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准临床试验的中药品种概况[4]进行过分析。另外，还有学者从2011—2015年CFDA批准中药品种的情况分析了我国中药产品的开发趋势[5]。但在2015年，随着《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以及一系列关于药品审评审批制度改革的政策文件的发布，有关部门收紧化学药品的注册审评，并在政策上影响了中药品种的注册申请。另一个方面，2016年底《中华人民共和国中医药法》的通过以及2017年新版《药品注册管理办法》修订稿的发布，都对中药新药研发及申报产生了深远影响。
由于在目前已发表文献中暂未见对2015年以后的中药注册申请品种的梳理，本文在整理国家有关部门公开数据库中的信息后，对2011—2017年国内中药新药注册申请的具体情况进行了分析，着重观察2015年后一系列深化药品审评审批制度的文件的出台对中药注册申请的影响，并尝试剖析其中可能存在的潜在规律及成因。
1 材料与方法
1.1 中药新药的界定
2007版《药品注册管理办法》附件1“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”中规定：中药及天然药物注册分为9类，其中注册分类1～6的品种为新药，注册分类中第7类和第8类属于按新药申请程序申报，第9类为仿制药[6]。
1.2 数据来源
本文数据主要来源于CFDA(www.sda.gov.cn)，包括2011—2017年CFDA药品审评中心(CDE)(www.cde.org.cn)“信息支持系统”中的相关数据库以及CDE网站发布的年度药品注册审批报告，从中查询和整理了2011—2017年CFDA和CDE受理和批准的中药新药品种数据。
1.3 研究方法
将从CFDA、CDE官网检索出来的数据进行分类、整理，并分别对注册申请数量、类别、剂型分布等情况进行梳理、统计、分析，找出其中可能潜在的规律及其成因。
1.4 统计数据说明
在从CDE的数据库中查询到的注册数据中，对于“6类”中药新药，有些是直接以“6类”申请，有些是按照“6.1”“6.2”“6.3”等小类的方式申请。本文把“6类”和“6.1”“6.2”“6.3”统一按照6类中药新药进行统计。
2 2011—2017年我国中药新药申请情况
2.1 各类新药申请数量
由表1可知，2011—2017年CDE共接收新的中药品种注册申请3398件，其中中药新药(包括按新药申请)注册申请628件，占总申请数量的18.48%。
由表2可知，2011—2017年中药新药注册申请的品种数共628件，其中1～6类的中药新药申请数共533件，占总申请数的82.64%。在1～6类的中药新药申请品种中，6类申请数量最多，达434件，占全部申请品种数量的69.11%；其他类别按申请数量由大到小依次排序：5类，72件，占11.16%；1类，21件，占3.26%；4类，3件，占0.47%；2类，2件，占0.31%；3类，1件，占0.16%。
2.2 申请品种剂型
由表3可知，2011—2017年我国中药新药品种申请的剂型中，颗粒剂是申请品种最多的剂型，共172件，占所有剂型总量的29.30%；其次是胶囊剂，共164件，占总量的27.94%；再次是片剂，共110件，占总量的18.74%。颗粒剂、胶囊剂和片剂3个剂型占到总申请数量的75.98%。其他剂型按照数量由大到小依次排序为：外用膏剂(占比3.24%)、丸剂(占比2.73%)、口服液(占比2.56%)、注射剂(1.87%)、栓剂(1.36%)、内服膏剂(1.19%)、贴剂(1.19%)。其他剂型如凝胶、糖浆、喷雾剂、合剂、滴眼剂、散剂等申请数量较少，占比低于1%。
表1 2011—2017年我国中药品种注册申请的分类和数量件
表2 2011—2017年中药新药(包括按新药申请)注册申请数量件
表3 2011—2017年中药新药注册申请品种剂型分布情况件
3 分析与结果
3.1 关于中药注册申请数量
从2011—2017年的中药注册申请数量来看，除补充申请和复审外，中药注册申请的类型以中药新药为主，占到总量的八成以上，这是中药与化学药在注册申请种类上的一个非常大的区别。这主要是由于在2008年颁布实施的《中药注册管理补充规定》中提高了对中药改剂型和中药仿制药的研发标准，根据中药的特点，进一步明确了对改剂型品种的注册申请要求，强调必须通过临床试验来证明新剂型的科学、合理。同时，对于中药仿制药，也要求通过临床试验来证明与被仿制品种质量的一致性，大大提高了中药仿制的成本[7]。而对化学药的一致性评价工作，直到2016年CFDA转发国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，才真正开始分期分批进行。此外，无论是现行2007版《药品注册管理办法》还是2017年发布的《药品注册管理办法(修订稿)》，都对中药新药的定义和范围进行了严格的界定。一般而言，中药改剂型和中药仿制药均不属于按新药申请的范畴，这两者的高注册标准间接导致在中药注册申请的类型中新药占很大比例。
由图1可以明显观察到，无论是中药注册申请总量还是中药新药申请数量在2015年均出现了明显回落，在随后的2016年中药注册受理数量进一步下降，直到2017年才出现回升。这主要是由于当年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以及一系列关于药品审评审批制度改革的政策文件的发布，收紧了注册受理和审批的标准，加强了监管和处罚的力度。2015年7月中下旬，CFDA密集发布公告，要求注册申请单位开展药物临床试验数据的自查核查工作，同时也要求CDE进一步规范药品注册受理工作并加快解决药品注册积压问题。此后，药品监督管理部门不断加大对药品临床试验的监管力度，对申请人或者研究机构在注册申请时的弄虚作假行为严肃查处。同时，CDE在新药注册审评过程中的重点放在了对临床研究数据和申请材料的审评。这样使得中药临床研究的技术要求大幅度提高，也基本杜绝了临床研究数据造假和虚报。上述监管政策的出台使得新药注册审批的难度大幅提升。此外，近年来不论是学术界还是监督主管部门都在强调新药注册审批应以临床价值作为主要评价指标，这使得新药研发机构都在重新审视新药立项的标准。上述两个方面的因素造成了2015年后中药新药申请注册数量的明显下降。
图1 2011—2017年中药注册申请数量统计图
3.2 关于中药新药注册申请分类情况
由表2可以看出，在2011—2017年CDE受理的中药新药注册申请中，中药复方新药(第6类)数量最多，占比最高；其次是以有效部位申请的新药(第5类)。而注册分类中的第2类、第3类和第4类，即新药材及制剂、新的中药材代用品、药材新的药用部位及制剂申请数量很少，在最近7年中总共只有6个。这个情况与目前我国中药新药研发的实际情况相符，这些注册类别的中药新药开发难度较大，风险较高。
3.3 关于注册申请品种剂型的选择
由表3可以看出，企业申请的品种剂型按申请数量由多到少依次排序为颗粒剂、胶囊剂、片剂、外用膏剂、丸剂、口服液、注射剂、栓剂、内服膏剂、贴剂。这些品种剂型申请数量的多少与其研发过程的难易有直接关系。另一方面，从国务院药品监督管理部门公布的上市品种数据情况来看，胶囊剂、片剂、糖浆剂等比较容易取得临床试验批件和生产批件，而注射剂等剂型则非常难以取得临床和生产批件。近年来申请数量最多的颗粒剂在审批环节的通过率并不高，这可能与学术界针对颗粒剂生产工艺的科学性和质量可控性的争论有一定关联。中药6类新药由于是复方制剂，每日服用量较大，这需要载药量比较大的剂型来满足较高的日服量。从载药量角度来看，颗粒剂载药量最大，其次是胶囊剂，再次是片剂，这可能是上述结果的原因之一。注射剂申请数量减少，则是由于近年来关于中药注射剂严重不良反应报告逐渐增多。国务院药品监督管理部门于2007年颁布了《中药、天然药物注射剂的基本技术要求》和《中药注射剂安全性再评价工作方案》，2009年下发《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，2011年公布《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，这一系列文件的颁布在很大程度上提高了中药注射剂的安全性要求，而且CDE对审评过程掌握得也很严，因此近年来少见中药注射剂的注册申请。
4 讨论
目前，我国中药新药注册分类采用的主要法律依据仍是2007版《药品注册管理办法》中对于“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”及其他相关法律文件。自该办法实施以来，业界一直存在争论，认为该办法对于中药注册材料申报要求套用的是化学药品注册的管理办法，无论是中药还是化学药品采用的均是基于药物的纯度和含量为标准的注册分类，并没有体现中药的特色，限制了中药的发展，加重了中药和化学药发展的不平衡。无论是1类、5类还是6类的药物，只要其在治疗相同疾病上具有相同的临床价值，那么其新药价值就应是相同的。
2017年10月23日，CFDA正式发布了《药品注册管理办法(修订稿)》，并对修订稿开始征求意见。在本次的征求意见稿中，临床需求成为药品注册的主要导向。同时，中药、天然药物注册分类也做出了较大调整，由原来的9类调整为5类：1类为创新药；2类为改良型新药；3类为古代经典名方；4类为同方类似药；5类为进口药[8]。
其中“古代经典名方”在征求意见稿中单独作为一个注册分类出现，成为国家药物研发体系的新成员，体现了我国对于经方、名方开发的鼓励和扶持。2016年出台的《中华人民共和国中医药法》，在第三十条中也明确规定“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料”。这些条款从法律层面为中药新药，尤其是来自经方、名方的中药复方制剂，提供了由院内制剂转向上市流通的有效捷径，保证了传统中药在坚持传统中医理论的基础上实现现代化。
5 结语
中药作为中医药得以发挥作用的重要物质基础，其发展与创新对中医药的发展至关重要。本文分析了2011—2017年我国中药新药注册申请情况，反映了之前一段时期我国中药新药研发和评价的一些实际情况，为《中华人民共和国中医药法》和新的《药品注册管理办法》实施后的中药新药研发和评价工作提供一定的数据参考。
参考文献（略）
声 明
来源：《中国现代中药》
王汝琳，2018,20（7）：910-914.
http://www.zgxdzy.net/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20180727&flag=1
新媒体编辑：周鹭
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