文丨Merlin
投稿邮箱：yiyao@yidu.sinanet.com
◆ ◆ ◆
声明：本文为新浪医药原创文章，转载需经授权，不尊重原创的行为新浪医药保留追责权利。
中国创新药的竞争正在进入一个新阶段。新药的数量在过去几年中爆炸式增长，并呈稳步上升趋势。预计2018年至2020年将有15—20种新药获得批准，国内制药业的核心焦点也逐渐从仿制药转向创新药。与此同时，新兴的国内制药公司越来越多地将目光投向国际市场，直接与全球巨头竞争开发热门靶点的药物或直接成为在某个全新领域“first”。
其中，5种药物最有希望，它们要么正在美国进行III期临床试验，要么计划进行III期临床试验。它们分别是：
百济神州的BGB-3111
亿帆医药的F-627
贝达药业的Ensartinib
和记黄埔医药的Volitinib
康弘药业的Conbercept（康柏西普）
谁将成为美国市场上第一个中国原创创新药物？
BGB-3111是百济神州开发的高选择性BTK抑制剂，BTK是“B细胞受体信号通路”中的一个重要蛋白。这个信号通路对正常B细胞功能很重要，同时研究发现，有一类具有B细胞特性的癌细胞生长特别依赖持续的B细胞受体信号，因此，一旦BTK蛋白被抑制，信号中断，这些癌细胞就会死亡。
BTK抑制剂的潜在市场是巨大的，目前市场上只有一种药物Ibrutinib（伊布替尼）。它于2014年获得FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，2017年8月获得CFDA批准在国内上市。值得一提的是，其正式发布后的前9个月，全球销售额已达到8.65亿美元。凭借一系列令人眼花缭乱的成果，Ibrutinib正在成为一款“重磅炸弹”式药物。
而2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。
在全球范围内，BGB-3111是另一颗冉冉升起的新星，目前，BGB-3111正在测试3种不同的疾病[慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）和滤泡淋巴瘤（FL）]。目前，其全球III期临床试验正在进行中，据报道今年内有望提出上市申请，如果一切顺利，BGB-3111很可能成为中国首个在美国上市的创新药物。[1]
2016年，亿帆医药收购了一家创新药物研发公司DHY的53.6％股份。这一举措使他们获得后者的先进的新药发现和生产平台以及临床、临床前阶段的一系列创新大分子。其中，最有前途的是F-627，目前正在全球进行III期试验。
F-627被归类为第三代长效G-CSF（粒细胞集落刺激因子）。与第一代和第二代相比，其双特异性结构使其成为解决化疗后肿瘤患者严重中性粒细胞减少问题的首选。这使得其在竞争对手中站稳脚跟，F-627可能是最佳的重组人G-CSF药物。
目前，F-627已在全球20多个国家的38个国际中心开展了III期临床试验，F-627三期临床分04和05方案，分别跟安慰剂和安进Neulasta做比较。04方案实验结果的成功，显示有效性优于安慰剂，而安全性达到预期。而05方案是非劣效实验于，10月2日完成招募[2]，只要证明疗效不比Neulasta差，即在一定的上下区间内均可，均符合非劣效标准，获批概率就很高。
F-627的直接竞争对手是安进的Neulasta。在确保相同的质量和功效时，F-627在剂量方便，价格等方面具有一些优势。而目前，Neulasta的全球销售额超过46亿美元，占整个市场的70％。根据第三方预测，F-627预计全球将达到10亿美元。
贝达药业的Ensartinib是一种ALK抑制剂。根据医学杂志《Clinical Cancer Research》发布Ensartinib的I/II期临床数据[3]：针对新确诊的ALK+肺癌患者，有效率高达80%；针对老药克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。
针对非小细胞肺癌目前正在美国进行III期临床试验，针对于国内市场的，据报道有望作为二线治疗方式于2019年上市，Ensartinib将成为中国耐药患者的唯一选择。毫无疑问，面对Crizotinib（克唑替尼）不断增长的销量，Ensartinibi的市场份额预计也会迅速增加。到2020年底，Ensartinib预计将成为中国ALK抑制剂市场的主要竞争者。
由和记黄埔医药和阿斯利康共同开发的Volitinib是一种选择性c-Met抑制剂，c-Met是一个原癌基因，其信号传导在多种癌症中调控失常。因此成为癌症靶向治疗的常用靶点之一。
目前，还没有成功进入全球市场的c-Met抑制剂，主要因其在选择目标人群和严重毒性方面的原因。Volitinib有可能成为世界上第一个高选择性c-met靶向药物。
经过多年的临床探索，Volitinib已经确定了其可能的靶区群，包括EGFR-TKI治疗后的耐药性非小细胞肺癌患者和由c-Met基因驱动的肿瘤患者。2017年7月，和记黄埔医药和阿斯利康推出了一项针对乳头状肾细胞癌的国际多中心III期试验。
值得一提的是，Volitinib和奥希替尼组合在非小细胞肺癌中的疗效优于单独使用两种药物。在患有非小细胞肺癌的大量患者群体之后，毫无疑问，Volitinib将从联合治疗中获得更多收益。
Conbercept作为抗VEGF融合蛋白，是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物1类新药。
2016年10月，FDA批准眼科注射Conbercept在美国对年龄相关性黄斑变性患者进行III期临床试验，这意味着Conbercept豁免了第一阶段和第二阶段的测试，直接进入美国市场的第三阶段。
Conbercept国际化的一个非常重要的里程碑是，2017年10月，成都康弘投入2.28亿美元与一家美国CRO公司合作开展第三期临床试验，进一步证明了其进军国际市场的决心。目前的临床试验正在顺利进行。
Conbercept于2014年国内上市，填补了中国眼底黄斑变性药物的空白。进入市场仅两年后，其销售额已达到7000万美元。然而，Conbercept目前占中国市场份额的比例不到50％，目标人口的比例不足1％，但Conbercept已于2017年7月通过国家药品定价谈判进入中国医疗保险范围，这无疑将进一步提升Conbercept收入。预计2019年该药的销售总额将达到2亿美元。
2017年5月，Conbercept获得了新的适应症批件，pmCNV [继发于病理性近视(PM)的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力下降]，增加了另外200万目标患者人群。为了向前迈进一步，Conbercept还在国内进行了RVO（视网膜血管闭塞）和DME（糖尿病黄斑水肿）III期临床试验，预计分别最快将在2018年和2019年完成。到那时，Conbercept的中国目标总患者将超过1000万。
市场需求、技术进步、人才积累、政策和资本这些是国产创新药发展的基础，政策和大环境的积极向好，国内制药企业实力的进一步增强，越来越多的国内药企敢于走出国门，抢滩国际医药市场，争取更大国际市场份额，“五马闯关”从一个侧面反映出国内制药市场从仿制药逐步向原研药的进步。 
参考资料：
[1]https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index
[2]https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index
[3]Horn, L., et al., Ensartinib (X-396) in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study. Clin Cancer Res, 2018.
声明：本文由入驻新浪医药作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药立场。
推 荐 阅 读
