文丨肥镦
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基于全球领先的7000家制药和生物科技公司的评估汇集的权威分析，EvaluatePharma发布了第11版的2018年度世界药物预告，展望了2024年全球前50的重磅畅销药物，2017年全球前50个畅销药物市场总值约1377亿美元，预计2018年-2024年的年复合增长率为10%，到2024年市场总值约为2670亿美元。
抗血栓用药阿哌沙班片入围前五大畅销药物，2017年全球收入约为48.7亿美元，预计2024年将达105.4亿美元。本文对抗血栓用药进行盘点。
2018年8月2日，信立泰药业发布公告称收到国家药品监督管理局核准签发的替格瑞洛片《药品注册批件》。替格瑞洛是直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂，用于急性冠脉综合征患者。
2017年6月23日，Portola药业抗血栓新药贝曲沙班胶囊(Betrixaban，Bevyxxa)获FDA批准用于防止心脏节律不规则人群中风，这是继利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班后第4个直接Xa因子抑制剂抗凝血药。
图1 贝曲沙班相关信息
2015年，美国FDA批准了两款抗血栓类新药，分别为第一三共的依度沙班(Edoxaban，Savaysa)和美国麦迪逊医药的坎格雷洛(Cangrelor，Kengreal)；同时，美国FDA还批准了勃林格殷格翰公司的达比加群酯甲磺酸盐的第4个适应症，即防术后深静脉血栓和肺栓塞。
表1 美国FDA近年批准上市的10款抗血栓新药
血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程。在血管腔或心腔内流动的血液变为固态凝块形成血栓，血栓可以在体内任何部位的血管腔内形成，使血管腔发生部分或完全闭塞，导致血流淤滞或停止；血栓从形成的部位脱落，并随血流移动会造成血管腔的部分或全部闭塞，引起相应组织或器官缺血、坏死(动脉血栓)及淤血、水肿(静脉血栓)，从而引发血栓性疾病。
血栓性疾病的病因及发病机制复杂，但研究表明血栓性疾病的发生、发展主要与
血管内皮损伤，
血小板数量增加，活性增强，
血液凝固性增高，
抗凝活性降低，
纤溶活力降低，
血液流变学异常有关。
图2 血栓形成机制及抗血栓药物分类
研究表明，血小板过度活化和凝血系统激活在血栓性疾病形成中起决定作用，两者在体内密切联系，因此，抗血栓药物主要由抗血小板聚集、抗凝血系统、激活纤溶酶溶栓类等药物构成。
抗血小板药物具有治疗和预防功能，在抗血栓领域地位显著，长期应用此类药物可显著降低心脑血管疾病的发生率。
图3 血小板系统及抗血小板药物作用靶点
抗凝、溶血栓亦是抗血栓治疗的重要策略，目前，新型口服抗凝血药已应用于临床，包括直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和直接抗凝血因子Ⅱa抑制剂达比加群酯及静脉用直接凝血酶抑制剂比伐卢定。
图4 人体凝血机制和抗凝药物作用靶点
根据《中国心血管病报告2017》的数据，心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万。2015年农村居民心血管病死亡率为298.42/10万，其中心脏病死亡率为144.79/10万，脑血管病死亡率为153.63/10万；城市居民心血管病死亡率为264.84/10万，其中心脏病死亡率为136.61/10万，脑血管病死亡率为128.23/10万。
血栓性疾病作为心脑血管病的主要形式之一，表现出高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率。临床上抗血小板凝聚、抗凝、溶栓等是治疗脑卒中的主要手段。同时，随着PCI手术在全国各地医院广泛开展，抗血栓药物应用越发广泛。
图5 常见血栓导致的疾病
数据显示，2017年全球抗血栓药物市场规模达235亿美元，预计2018年将达到259亿美元，全球抗血栓市场规模呈上升趋势。
据米内网数据显示，2016年国内城市三大终端六大市场抗血栓西药消费达到180亿元，同比增长了13.85%，国内抗血栓总体用药市场规模已达275亿元。2017年，医保目录中新增加了多款抗血栓药物，抗血栓市场格局也将发生重大变化，同时医保支付的加大也将促进抗血栓药物的用药，预计2017年国内抗血栓用药市场规模将突破300亿。
表2 2018版基药目录中抗血栓药物
表3 2017版医保目录中抗血栓药物
从全球原研数据来看，2017年抗凝血类药物占比达到74.07%，远高于抗血小板类药物（19.87%）和溶栓类药物（6.06%）；而我国2017年样本医院销售额占比最多的是抗血小板类药物，占比52.73%，抗凝血类和溶栓类药物分别占比41.35%和5.91%。
近五年来，我国样本医院销售额中抗凝血类药物占比呈增加态势，已由2012年31.47%增加至2017年41.35%，而抗血小板药物占比下降了约10%，我国抗血栓用药分布正向全球抗血栓药物用药分布格局靠拢。
图6 2017年全球抗血栓原研药物类别占比
图7 2012-2017年我国抗血栓药物分类及占比
据米内网数据显示，2017年国内重点城市公立医院抗血栓销售额TOP10品种占据了90%以上。
表4 2017年国内重点城市公立医院抗血栓TOP10药物市场（万元，%）
随着对血小板生物学功能及血小板黏附、激活和聚集有关的因素和途径的逐步深入了解，更安全、有效的新型抗血小板药物将为临床提供更多、更有力的帮助，如目前试验中的针对血小板聚集信号通路多个靶点的新型药物，包括P2Y12受体拮抗剂、口服GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、血小板胶原受体拮抗剂、前列腺素E受体3拮抗剂、血清素受体拮抗剂和凝血酶受体PAR4抑制剂等。同时，不断累积的有关抗血小板药物优势及限制的临床证据，以及新型药物和治疗技术的不断出现，也利于改善患者的抗血栓治疗方案。
抗凝血药将会在安全性和有效性方面寻求平衡，研究将会集中在提供保护作用的同时尽可能减少出血并发症，包括减少联合疗法、优化剂量和治疗的持续时间。近年来，对新型抗凝血药物的研究重点聚焦在直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂。目前新型口服抗凝血药在抗凝领域的应用发展迅速，在疗效、安全性、成本效益及依从性等方面优势明显，可作为传统抗凝血药物的替代治疗，具有广阔的临床应用前景。
至今为止溶栓药物仍然无法使患者达到100%完全恢复冠状血流及微循环再灌注的治疗效果，也无法完全避免全身出血和再栓塞等并发症的发生。因此，需要进一步研究出理想的溶栓药。开发纤维蛋白溶酶(plasmin)变异体作为直接纤溶药物并结合脂质体技术的靶向给药是未来溶栓药的一个发展方向。
数据来源：FDA、CFDA、EvaluatePharma、米内网、平安证券研究报告、上市公司公告
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