01
“阿甘”的烦恼
银幕上的阿甘点石成金，总是能逢凶化吉；现实生活中的“阿甘”虽然也功成名就，却自有他的烦恼。
2013年，阿甘的扮演者，历史上第二个连续两年获得奥斯卡最佳男演员奖的美国著名影星汤姆·汉克斯在一档晚间脱口秀电视节目上坦诚地告诉主持人和观众们：“我去看医生时候，他对我说，‘你还记得自从你36岁以来一直在设法应对的高血糖吧？ 好了，年轻人，你毕业了！你得了2型糖尿病。’
不幸的“阿甘”成了世界上超过4亿糖尿病患者中的一个。事实上，根据调研，目前全球糖尿病患者中有一半生活在这五个国家：中国，印度，美国，巴西和印度尼西亚。据华尔街日报估计，中国每年治疗糖尿病和相关疾病得花费在全国医保支出中所占的份额已经高达13％，并呈现出加速上升的趋势，已经成为中国医保最沉重的负担之一。随着糖尿病发病率的持续增高，我们对有效、便捷和经济的糖尿病诊断、护理方法和药物的需求变得十分紧迫。
02
胰岛素和肠促胰素
一说起糖尿病的治疗，大家首先想到的肯定是胰岛素。因为1型糖尿病的特征在于产生胰岛素的功能丧失，所以注射胰岛素可以缓解因为胰岛素缺乏而引起的餐后血糖升高，以及其它相应的并发症；而2型糖尿病则是由于身体对胰岛素的敏感度降低造成的，一般来说，患者的胰脏功能开始衰退，但是合成与分泌胰岛素（-细胞）和胰高血糖素（-细胞）的功能并没有完全丧失，因此还可以通过药物干预，促进胰岛素的合成与分泌，或者减缓胰高血糖素的合成与分泌，来达到降糖的效果。
想要促进胰岛素的合成与分泌就要搞清楚胰岛素的调节机制。科学家们很早就发现，除了血糖升高直接引起的胰岛素分泌之外，口服葡萄糖还可以通过另一条途径引起胰岛素的分泌。口服葡萄糖能在胃肠道引起一组多肽类激素的分泌，这些激素作用到它们各自的受体上，就能促进胰岛素的合成与分泌，所以科学家把这些激素称为“肠促胰岛激素（Incretin）”，而这些激素引起的胰岛素分泌就被称为“肠促胰岛激素效应（Incretin Effect）”。
你也许会说：“听上去，肠促胰岛激素好像也可以缓解2型糖尿病患者的餐后血糖升高。”听上去应该如此，事实也确实如此。
科学家通过打点滴的方法，将最主要的肠促胰岛激素GLP-1（Glucagon-like Peptide-1）注入2型糖尿病患者的静脉，人为地把这个肠促胰岛激素控制在较高的水平，就可以有效控制患者的餐后血糖。为什么非要打点滴？因为GLP-1在人体血液中的半衰期只有几分钟，一次性注射后很快就会被降解失效，然后排出体外，不足以显示药效，只能通过连续注入才能起效。
可想而知，通过各种方法延长GLP-1的半衰期，使其适合于临床应用是本世纪初糖尿病药物研发的大热门。但是人算不如天算，在各显神通的竞争中，第一个有足够半衰期的GLP-1类似物出自“上帝之手”，来源于一种美洲蜥蜴。
03
毒蜥蜴浑身是宝
这种蜥蜴叫“吉拉怪兽（Gila Monster）”，生活在美国西南部和墨西哥北部的沙漠地带，成年时体长40至60公分，体重可达2公斤，是北美洲最大的蜥蜴，也是世界上很少几种有毒的蜥蜴之一。
吉拉怪兽在早期的西部开拓者心中是一种可怕的怪物，传说它呼出的气体很难闻而且有毒，如果被它咬一口是致命的。其实吉拉怪兽并没有那么可怕，因为它行动迟缓，对人畜基本不构成威胁。它的唾液虽然有毒，会引起剧痛、红肿和浑身无力等严重症状，但是不足以杀死一个成年人。
经过多年研究，科学家从吉拉怪兽的毒液里找到了许多活性物质，包括不下一打多肽类的活性物质，其中一些会引起疼痛，一些会引起红肿，还有不少作用于血管和胃肠道。就是从这些多肽类的活性物质中，科学家不但找到了有抗癌作用的新型化合物，也找到了几个与上文提到的肠促胰岛激素GLP-1很相似的化合物。
其中一个多肽类物质Exendin-4的氨基酸顺序有50%与GLP-1是一样的，在人体内能起到GLP-1的降糖作用，而且不太容易被降解，半衰期（3~4小时）比GLP-1长很多。2005年，人工合成的Exendin-4在美国上市，用于2型糖尿病治疗。
04
利时敏一天一次
除了出自“上帝之手”的Exendin-4，人工延长多肽类药物半衰期的方法还有好几种，可以是缓释配方制剂的应用，也可以是化学结构的修饰，等等。比如赛诺菲的利时敏（Lyxumia），就是通过对GLP-1进行化学修饰来增强它体内稳定性的。利时敏在血液中的半衰期也是3~4个小时，虽然相比天然GLP-1提高了很多，但是与来自蜥蜴毒素的Exendin-4相比好像没有什么优势。
刚开始做临床试验的时候，研究人员特意安排了两组患者，其中一组接受一天两次的利时敏治疗，另一组则接受一天一次的治疗。尽管一天两次的治疗给患者带来了更高的药物血浆暴露量，但是与疗效相关的几个关键指标，比如糖化血红蛋白降低，与一天一次的治疗相比却没有什么提高。这是怎么回事呢？研究人员提出了可能的解释。
通过体外的活性测试我们知道，利时敏与靶点（GLP-1受体）的结合非常牢固，只要很少一点点就可以占据大部分靶点。在这种情况下（熟悉“滴定曲线”的人都知道），超过临界点之后，增加利时敏的血液浓度并不能有效增加靶点的占有率。另外，利时敏从靶点上解离下来的速度也会影响到利时敏的有效时间。如果解离的速度很慢，在血液中游离药物的含量已经很低的时候它还能继续占据靶点，发挥作用。
就这样，严谨的科学研究获得了意想不到的好结果，把原先的每餐后60分钟之内皮下的注射，简化到了每天1次。
05
胃排空与餐后血糖
利时敏的作用靶点GLP-1受体除了调控胰岛素的分泌之外，还有其它的生物调节功能，比如降低胰高血糖素分泌，减缓胃排空，这些效应也都和血糖调控紧密相关。根据临床结果，研究人员认为利时敏对于餐前血糖的作用主要是通过刺激胰岛素分泌来实现，而对于餐后血糖作用则主要是通过延迟胃排空而达到，是整体血糖控制有价值的选择。
利时敏是2016年7月28日获得FDA批准在美国上市的。到目前为止，它是唯一在在中国获批的基础胰岛素适应症的GLP-1受体激动剂。鉴于利时敏对餐后血糖水平的有利影响以及基础胰岛素针对空腹血糖的控制，利时敏与基础胰岛素的作用机制相辅相成。对于那些基础胰岛素治疗下不达标的2型糖尿病患者，利时敏也应该是有效治疗选择，并且可能成为优于基础强化治疗的首选疗法。
研究结果显示，在具有不同背景疗法的各种2型糖尿病患者群体中，利时敏改善了患者的血糖控制，表现出良好的安全性，低血糖的发生率很低，并且没有增加心血管事件的风险。
早在2013年，利时敏就获得了欧盟监管部门的批准，但是在美国的上市过程却好事多磨。2008年之后，美国FDA要求对新的抗糖尿病药物提供具体的心血管安全性数据。赛诺菲决定撤销上市申请，计划在2015年完成了临床研究结果再重新申报。2015年9月FDA重新受理了赛诺菲的申请，并最终获得批准。
参考文献：
Global Report on Diabetes, World Health Organization, 2016.
Xu, Yu.; et al. “Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults” Journal of American Medical Association, 2013, 310, 948.
Ezzati, Majid.; et al. “Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants” Lancet, 2016, 387, 1513.
Becker1, Reinhard H. A.; et al. “Lixisenatide reduces postprandial hyperglycaemia via gastrostatic and insulinotropic effects” Diabetes Metab Res Rev., 2015, 31, 610.
