廖家杰教授：直接抗病毒药物时代 HBV /HCV 重叠感染的治疗

依据患者的临床和免疫特征，HBV/HCV重叠感染可分为常见的四大类。

1.1HBV/HCV同时急性感染 

HBV/HCV同时急性感染较为少见，临床演变通常是1种或2种病毒的清除，或者爆发性肝炎。HBV/HCV同时急性感染(9.4%)高于慢性乙型肝炎(CHB)基础上重叠感染HCV(3.1%)［8］。

1.2CHB基础上重叠感染

HCVCHB基础上重叠感染HCV在HBV感染高发地区较常见，临床上观察到乙型肝炎患者获得了HBeAg血清学转换，甚至是HBsAg清除［9］。同时，台湾地区一项前瞻性研究［10］显示，与既往无CHB的患者相比，在CHB的基础上重叠感染HCV的患者发生爆发性肝炎的几率高出10倍。

1.3CHC基础上重叠感染

HBV意大利的一项随访2～6年的研究［4］表明，在29例CHC基础上重叠感染HBV的患者中，超过90%的患者清除了HBsAg;其中24例患者在急性感染HBV时，HCVＲNA低于检测下限，随访1、2及3～6年的HCVＲNA阳性率分别为29.2%、58.3%和75.0%。

1.4CHC合并OBI

OBI诊断的金标准为肝组织或血标本利用巢式或实时PCＲ(检测下限为10拷贝/反应)检测提示HBVDNA高于检测下限［11］。Cacciola等［12］对照研究发现33%(66/200)HBsAg阳性的CHC患者肝活组织检查标本检测OBI阳性，其中33.3%(22/66)为丙型肝炎肝硬化患者，而仅有14.0%(7/50)的非CHC患者OBI阳性。OBI是否会加重CHC的疾病进展，增加发生肝癌的风险等，目前的研究仍存在争议，可能与OBI检测方法以及检测的标本不一有关。

一般认为HBV/HCV重叠感染的患者较HBV或HCV单一感染的患者发生肝癌的风险更高［13－14］。HBV/HCV重叠感染的患者进展至肝硬化的风险显著高于HBV单一感染者(44%vs21%，P=0.01)［15］。一项荟萃分析［16］提示，HBV/HCV重叠感染者发生肝癌的风险比HBV或HCV单一感染的患者高。一项针对代偿期肝硬化患者的研究［17］发现，HBV单一感染、HCV单一感染和HBV/HCV重叠感染者的5年肝癌发生率分别为10%、21%和23%，而10年肝癌发生率分别为16%、28%和45%。

目前HBV再激活的定义基于对免疫抑制治疗或抗肿瘤治疗的CHB患者的临床观察，HBV再激活的定义详见表1。

笔者团队的荟萃研究［21］发现，在HBV/HCV重叠感染者中，接受IFN和DAA抗HCV治疗的患者HBV再激活率分别为14.5%和12.2%。HBV/HCV重叠感染者接受抗病毒治疗，与之前含有IFN的治疗方案相比，抗HCV治疗期间发生HBV再激活的时间点更早，多于DAA治疗的第4～8周治疗期间;而IFN治疗期间HBV再激活的时间点多发生在治疗终点或者停药后;接受DAA抗HCV和以IFN为基础治疗的患者发生与HBV再激活相关的肝炎活动的几率分别为12.2%和0(P=0.009)，而HBV再激活的发生率并不影响抗HCV治疗的持续病毒学应答率，并且基线HBVDNA与发生HBV再激活的风险无明确相关性。

2015年后，当抗HCV治疗由IFN为基础的治疗方案转入全口服药物之后，陆续有研究［22－25］报道了病例个案在接受全口服抗HCV药物之后发生了HBV再激活，最严重的2个病例均进展至肝衰竭［23，25］;其中，Ende等［23］报道了1例59岁的女性丙型肝炎患者，既往患有伯基特淋巴瘤(处于缓解期已2年)，既往基线HBsAg阴性，单一的抗－HBc阳性，HBVDNA阴性，肝活组织检查提示G1S2，在接受索非布韦(SOF)+司美匹韦(SMV)+利巴韦林(ＲBV)治疗的第11周出现HBV再激活相关的爆发性肝衰竭，HBVDNA由检测限以下反弹到7.46log10IU/ml，HBsAg由阴性转为阳性，该患者最终接受替诺福韦(TDF)抗HBV治疗并接受了肝移植。其他CHC患者接受DAA治疗发生HBV再激活的情况详见表2。

笔者团队的前瞻性临床研究［7］收录了327例接受全口服DAA治疗的中国CHC患者，观察到HBV/HCV重叠感染者的HBV再激活率为30%。若将HBV再激活定义为HBsAg阳性的CHC患者在抗HCV治疗中，HBVDNA较基线升高≥2log10IU/ml，Gane等［28］研究中HBV再激活率为37.5%。

笔者团队观察性的临床研究结论连同其他国家的个案报道，以及美国食品药品监督管理局(FDA)汇总的与DAA治疗相关HBV再激活病例，29例报告患者中，2例死亡，1例接受了肝移植，最终督请FDA在2016年10月6日发出了黑框警告［29］，2017年2月此类DAA说明书中新增了用药安全警示，指出在接受DAA治疗的患者中，观察到HBV再激活相关的爆发性肝炎、肝衰竭甚至死亡病例，需高度重视HBV再激活发生的风险;针对所有接受口服直接抗HCV药物的患者必须在治疗前和治疗过程中动态随访患者HBV相关检查。

在DAA时代，HBV/HCV重叠感染者在接受抗HCV的过程中，要谨防HBV再激活的发生，重点有3个环节:DAA抗HCV治疗前的筛查、DAA治疗后及停药后的随访、及时评估是否启动抗HBV治疗。亚太、美国和欧洲的指南，以及FDA达成共识，即在丙型肝炎患者接受DAA治疗前，需筛查HBV感染标志物，但是否将HBVDNA列入基线筛查项目，仍存在争议。笔者团队的荟萃分析［21］发现，一部分CHC患者的基线HBVDNA为检测限以下或者低水平复制，在接受DAA抗HCV的过程中仍然出现了HBV再激活相关的肝炎活动;提示合并显性或隐性HBV感染的丙型肝炎患者基线HBVDNA与DAA抗HCV治疗过程中是否发生HBV再激活不相关。因此，是否全面筛查拟接受DAA治疗的CHC患者的基线HBVDNA还值得商榷。尤其是在HBV感染高发地区，我国约有1～3千万的CHC患者，其中4%～8%为HBsAg阳性［30］，80%为抗－HBc阳性，全面筛查的费用亦是需要考虑的因素之一。目前，所有已报道的现症HBV感染均为HBeAg阴性，且绝大多数基线HBVDNA为检测限以下或低水平复制，若HBVDNA＞2000IU/ml，即启动抗HBV指征，可以避免一部分HBV再激活的发生。依据FDA汇总的HBV再激活的29个病例中［31］，16例基线HBVDNA为检测限以下，44%(7/16)在DAA抗HCV后才启动了延迟的抗HBV治疗，其中1例死亡。为了规避这种情况下HBV再激活的发生，是否可参照接受化疗的肿瘤合并HBV的患者［32］，提前抗HBV治疗是否优于延迟抗HBV治疗，仍需要设计良好的、大型的、随机对照的前瞻性研究。

2017年欧洲肝病学会发布的新的CHB诊疗指南［32］指出，接受直接抗HCV口服药物治疗的HBV/HCV双重感染的患者存在HBV再激活的风险［21］，若患者在基线时已经符合开始进行抗HBV治疗的标准，强烈建议在开始DAA抗HCV治疗的同时接受抗HBV治疗;反之，患者仍需考虑同时接受预防性的抗HBV治疗直至停药后12周;对于接受DAA抗HCV治疗的HBsAg阴性、抗－HBc阳性的乙型肝炎患者，强烈建议需密切监测HBV再激活的发生。

目前世界三大肝病学会制定的病毒性肝炎指南对于HBV/HCV重叠感染者的筛查、随访和治疗意见详见表3。

DAA时代，与抗HCV相关的HBV再激活需高度重视，尤其是在乙型肝炎高发地区。DAA治疗前全面评估患者HBV感染标志物;治疗过程中及治疗后，规律密切地随访监测HBVDNA水平的变化，经评估后及时给予高危患者抗HBV治疗，HBV再激活相关的不良临床结局是可以有效预测和避免的。

参考文献：

接抗病毒药物时代 HBV/HCV 重叠感染的治疗，廖家杰 ，王程