真实世界证据适用药物产品研发与评审的具体指导标准（实施） 一、前言（一）背景图与目地随机对照实验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被觉得是点评药物安全系数和实效性的金规范，并且为药物临床实验广泛选用。RCT严控实验入组、清除规范和其他标准，并开展随机化排序，因而可以较大 程度地降低其他要素对功效估算的危害，促使科学研究依据比较明确，所产生的证据可信性较高。但RCT有其局限：一是RCT的科学研究依据外推于临床医学具体运用时遭遇试炼，如苛刻的入排规范促使实验群体不可以充足意味着总体目标群体，所选用的规范干涉与临床护理不完全一致，比较有限的样本量和较短的随诊時间造成对少见药品不良反应检测不够等；二是针对一些病症行业，传统式RCT无法执行，如一些欠缺合理医治对策的罕见病和严重危害性命的重疾；三是传统式RCT或需昂贵的经济成本。因而，在药物产品研发和监管行业怎样运用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）点评药物的实效性和安全系数，已变成全世界有关监管组织、制药业工业领域和学界一直探讨且具备趣味性的难题。一是必须从定义上理清真实世界证据的界定、层面和内函。二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是不是适用回应临床医学所关心的科学问题，所转化成的真实世界证据可否或怎样具有充足的支撑点功效，涉及到众多急需真知灼见和处理的难题，包含数据来源于、数据规范、数据品质、数据共享资源、数据的基础设施等，也对手册的制订明确提出了急切要求。三是运用真实世界数据的方法学尚需标准。真实世界证据来源于对真实世界数据的恰当和充足解析，所选用的统计分析方法关键是因果关系推论方式 ，涉及到较繁杂的实体模型、假定乃至人工智能技术和深度学习方式 的运用等，对有关工作人员明确提出了更高的规定。四是真实世界证据的应用领域尚需确立。真实世界证据与传统式RCT出示的证据均能够是药物监管决策证据的构成，适用监管决策产生综合性、详细而认真细致的证据链，进而提升药物产品研发和监管的合理性和高效率。因而，必须依据药物产品研发和监管的现实状况确立真实世界证据的应用领域，并可以随现实状况转变开展调节。由于上述所说情况，本手册致力于理清药物产品研发和监管决策中真实世界证据的有关界定，具体指导真实世界数据搜集及其可接受性评定，确立真实世界证据在药物监管决策中的影响力和应用领域，研究真实世界证据的点评标准，为工业领域和监管单位运用真实世界证据适用药物监管决策出示参照建议。本具体指导标准仅意味着当今的见解和了解，伴随着科学研究和了解的深层次将持续修定和健全。（二）世界各国监管组织在政策法规或手册制订层面的进度2009年英国再生与再项目投资法令对成效较为科学研究（Comparative Effectiveness Research，CER）具有了极大促进功效。根据CER的真实世界自然环境的背景图，真实世界科学研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）足以更普遍的运用。英国于2016年12月根据《21新世纪痊愈法令》，激励英国食品类药监局（The Food and Drug Administration，FDA）进行科学研究并应用真实世界证据适用药物和其他医疗器械产品的监管决策，加速药业产品研发。在该法令的促进下，2017-2019年FDA依次公布了《应用真实世界证据适用医疗机械监管决策》《临床实验中应用档案系统数据手册》《真实世界证据方案的架构》和《应用真实世界数据和真实世界证据向FDA提交药物和医疗器械材料》。欧洲共同体药物管理处（EuropeanMedicines Agency，EMA）于2013年参加的GetRealInitiative新项目，着眼于开发设计出搜集与综合性RWE的新方式 ，便于较早地用作药品研发和保健医疗决策全过程中。EMA于2014年起动了适应能力批准示范点新项目，探寻运用真实世界数据包含观查性研究数据等用作监管决策的可行性分析。2017年药物局总公司（Heads ofMedicines Agencies，HMA）与EMA协同创立大数据协作组，致力于应用大数据改善监管决策并提升证据规范，在其中RWE是大数据的一个子集，包含档案系统、备案系统软件、医院门诊纪录和健康险等数据。日本药品和医疗机械管理处（PMDA）在国际性在用药品注册技术标准协调会（International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）方面明确提出更高效率运用真实世界数据进行发售后药物临床流行病学科学研究的技术标准新议案。实际上，全世界应用真实世界数据对医疗器械产品开展安全评价早已累积了丰富多彩的社会经验，比如2008年英国FDA起动了哨点方案，运用目前的电子器件健康医疗数据保持对发售后医疗器械产品安全系数的积极检测。在我国针对性进行应用真实世界证据适用药物监管决策的工作中尚处在发展环节。国家药品监管单位在评审审核实践活动中刚开始运用真实世界证据，有关实例参照附2。二、真实世界科学研究的有关界定真实世界科学研究就是指对于预置的临床医学难题，在真实世界自然环境下搜集与科学研究目标身心健康相关的数据（真实世界数据）或根据这种数据衍化的归纳数据，根据解析，得到药物的应用状况及潜在性获利-风险性的临床医学证据（真实世界证据）的科学研究全过程（如图所示1图示）。图1适用药物监管决策的真实世界科学研究相对路径（实线图示）真实世界研究室造成的真实世界证据既可用作适用药物产品研发与监管决策，也可用作其他科学研究目地（如不因申请注册为目地的临床医学决策等）。本手册适用于适用药物监管决策、以临床医学群体为科学研究目标的真实世界科学研究，某些情况下也会涉及到更普遍的当然群体，如预苗等身心健康群体的防止服药。真实世界科学研究的种类大概分成非干涉性（观查性）科学研究和干涉性研究。前面一种包含不施予一切干涉对策的回顾性和创新性观查性研究，病人的诊治、病症的管理方法、信息内容的搜集等彻底取决于平时诊疗实践活动；后面一种与前面一种较大 的不一样是积极施予一些干涉对策，如好用临床研究（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。因为真实世界科学研究的多元性、设计方案的多元性、统计分析方法的高规定和对結果表述的可变性，对药物的安全系数和实效性的点评及其监管决策明确提出了更高的规定。（一）真实世界数据1.界定真实世界数据就是指来自平时所搜集的各种各样与病人身体状况和/或诊治及健康保健相关的数据。并不是全部的真实世界数据经解析后都能变成真实世界证据，只能考虑可接受性的真实世界数据才有将会造成真实世界证据。2.真实世界数据的来源于真实世界数据的普遍来源于包含但是不限于：（1）环境卫生信息管理系统（Hospital Information System，HIS）：类似档案系统，包含结构型和非结构型的病人纪录，如病人的人口学特点、临床医学特点、确诊、医治、试验室查验、安全系数和临床医学下场等。（2）医疗保险系统软件：包括病人基本资料、健康服务运用、确诊、药方、清算、诊疗付钱和方案健康保健等结构型字段名的数据。（3）病症备案系统软件：特殊病症（一般 是特殊病种）病人的数据库，一般 来自医院门诊的病症群体序列备案。（4）国家药品不良反应监测哨点同盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：运用定点医疗机构电子器件数据创建药物及医疗机械安全系数的积极检测与评价体系。（5）当然群体序列和特色疗法序列数据库：中国早已创建或已经创建的当然群体序列和特色疗法序列数据库。（6）组学有关数据库：收集病人的生理、生态学、身心健康、个人行为和将会的自然环境相互作用力的组学基本信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库。（7）身亡备案数据库：由医院门诊、疾病防治监测中心和户口单位协同确定的身亡备案所产生的数据库。（8）病人汇报下场数据：由病人自主申报的自我评定或精确测量的数据。（9）来源于移动终端web端数据：运用医疗器材移动终端，如智能穿戴设备，检验试验者得到的有关数据。（10）别的独特数据源：局部地区定点医疗机构依据有关现行政策、政策法规，因临床医学急缺進口小量海外已发售药物等用作特殊诊疗目地而转化成的相关数据；为独特目地建立的数据库，如法律规定汇报传染性疾病数据库、國家免疫力整体规划数据库等。3.数据规范统一的数据规范使提交的材料具备可预见性和一致性，能够与其他数据库中间共享资源信息内容。提交的数据理应在数据规范的整体规划、数据的收集和编号及存储、解析数据的文件格式、数据的审查和可溯源性、电子器件提交的文件格式等层面有统一的规范。 （二）数据的可接受性真实世界数据的可接受性关键根据数据关联性和可信性开展评定。1.关联性评定真实世界数据是不是与所关心的临床医学难题息息相关，其关键要素包含但是不限于：（1）是不是包括与临床医学下场有关的关键自变量和信息内容，如药物曝露、病人人口学和临床医学特点、协变量、随诊時间、下场自变量等；（2）临床医学下场界定是不是精确，相对的临床表现是不是确立；（3）真实世界数据中的病人针对科学研究的总体目标群体是不是具备象征性；（4）是不是有充足的样本量及其随诊時间以证实功效并获得充足的潜在性安全系数恶性事件。2.可信性真实世界数据的可信性关键从数据的一致性、精确性、相容性和品质保证层面开展点评。（1）一致性：真实世界数据没法防止数据缺少难题，包含自变量的缺少和变量类型的缺少。当数据缺少占比超出一定程度时，特别是在涉及到科学研究的重要自变量时，比如危害科学研究下场的众多关键愈后协变量缺少或变量类型缺少，会增加科学研究依据的可变性，这时，必须深思熟虑该数据可否适用造成真实世界证据。（2）精确性：数据的精确性极其重要，一般 必须参考较权威性的数据来源于开展分辨或认证。数据原素和转换数据的优化算法均应确保其恰当。数据的精确性还体现在数据的一致性和合理化上，一致性包含数据库內部的有关数据规范、文件格式和计算方式等务必一致；合理化包含自变量标值的唯一性、有效的区段和遍布、有关自变量的预估依从关系及其时变形自变量是不是按预估更改等。（3）相容性：数据的来源于、搜集与整治的过程应全透明、清楚，并具备可溯源性，特别是在是重要的曝露、协变量及其下场自变量等还应上溯源数据。数据的相容性还包含数据的可及性、数据库中间的资源共享和对病人隐私保护的维护方式 的全透明。（4）品质保证：真实世界数据的可信性需考虑到数据品质，品质保证的对策包含但是不限于：数据搜集是不是有确立步骤和及格工作人员；是不是应用了相互界定架构，即数据词典；是不是遵循收集重要数据点的相互時间架构；是不是创建与搜集真实世界数据相关的研究目标、协议书和解析方案的日程安排；用作数据原素收集的技术性方式 是不是充足，包含各种各样来源于数据的集成化、药物应用和试验室查验数据的纪录、随诊纪录、与商业保险数据的连接及其数据安全性等。（三）真实世界证据真实世界证据就是指根据对可用的真实世界数据开展适当和充足的解析所得到的有关药物的应用状况和潜在性获利-风险性的临床医学证据，包含根据对回顾性或创新性观查性研究或是好用临床研究等干涉性研究得到的证据。三、真实世界证据适用药物监管决策真实世界证据运用于适用药物监管决策，包含发售前临床医学产品研发及其发售后再点评等好几个阶段。比如，为新品准许发售出示实效性或安全系数的证据；为已获准商品改动使用说明出示证据，包含提升或改动适用范围，更改使用量、给药计划方案或给药方式，提升新适用范围，提升成效较为信息内容，提升安全系数信息内容等；做为发售后规定的一部分适用监管决策的证据等。下边是真实世界证据适用药物监管决策的一些运用范畴，但并不是清除其他有效的运用。（一）为药物申请注册发售出示实效性和安全系数的证据依据不一样病症的特点、医治方式的可及性、总体目标群体、医治实际效果和其他与临床实验有关的要素等，能够根据真实世界科学研究得到药物的实际效果和安全系数信息内容，为药物申请注册发售出示支持性证据。普遍的为药物申请注册发售出示实效性和安全系数证据的真实世界科学研究有：应用真实世界数据得到的下场或安全系数数据的任意临床研究，包含PCT设计方案等；及其对于一些欠缺合理医治对策的罕见病和严重危害性命的重疾，而选用根据真实世界证据做为外界对比的单臂临床研究。（二）为已发售药物的使用说明变动出示证据针对早已发售的药物，增加适用范围一般来说必须RCT适用。但当RCT不行得通或式最优化的科学研究设计方案时，选用PCT或观查性研究等转化成的真实世界证据适用增加适用范围将会具有可行性分析和合理化。在儿科用药等行业，运用真实世界证据适用适用范围群体的扩张都是药物监管决策将会可用的情况之一。综上所述，真实世界证据适用已
