2016年是国内医药监管改革大年，为提升国内医药产品质量，推动医药行业转型，一系列强有力的政策从云端落地，不仅叩出了产业创新改革的强力声响，更凿刻出产业升级巨变的里程碑。
今年8月，国家总局对外发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，要求药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法）开展自查，排除质量安全隐患，且必须在10月1日前完成自查并上报情况。这是早前行业开展仿制药一致性评价及药物临床试验数据自查核查等相关工作的重要延续。
在此前记者的多次采访中，对于药品生产工艺与注册工艺存在不一致的客观问题，行业普遍认为传统药品生产过程中出现的种种不规范确有特殊的时代印记和改进空间，在如今产业转型升级大背景下，综合提升医药领域核心创新能力，以及标准化和规范化水平成为企业新时期的必然选择。
截至9月10日，《关于开展药品生产工艺核对工作的公告》已经完成征求意见，从征求意见稿可以看出，对于可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更，是此次生产工艺核对聚焦的关键。以生物制品I类和Ⅱ类变更为例，包括原材料或起始原材料、培养基或其主要成份、关键原辅料的来源、牛血清及胰酶等；原始种子库、主代种子库变更；病毒灭活方法变更，减少或增加工艺步骤，培养时间变更，分离、纯化方法、参数变更，生产规模改变；防腐剂、佐剂（新佐剂除外）、赋型剂、稳定剂变更；主要生产设备、一般生产设备变更等，均属于生产工艺自查核对监管的重点。
企业主动开展生产工艺自查核对，本质上是监管部门为企业“网开一面”打开窗口，提醒企业积极自查、备案和申报生产工艺变更，将注册工艺调整为和实际生产工艺一致。深圳翰宇药业总裁袁建成对记者表示：“提升行业规范性，一些小企业会逐步淘汰，这也在一定程度上提升了行业集中度；改善药品质量安全、推动行业转型升级是国内医药产业发展大方向，对化学药而言，新政策不断落地激发了企业的创新动力，也让很多企业倍感压力，更加值得关注的是，生物制品在面对生产工艺核对的过程中压力更大，行业洗牌不可避免。”
化学药分子量小，且结构较为明确，作为单体成分，通过可预知的化学工艺进行合成，采用理化方法可以更容易地对药物特性进行鉴定；而生物制品分子量大，结构更为复杂，分子结构差异性决定了其功能多样性。生产工艺方面，关键步骤诸如构建宿主细胞、建立细胞库、生产蛋白质、药物纯化等环节影响因素众多，除此之外，一系列精选及验证过的纯化步骤还需要大量分析工具来分析结构和功能，需要合适的配方以确保药效稳定。
江苏省生物技术协会副理事长、苏州晨健抗体组药物开发有限公司董事长兼首席科学家倪健在接受记者采访时指出：“生物制品的确有其特殊性，严格来讲国内的生物药还是以仿制为主，但最初批准的生物药并没有作为生物类似药来批，彼时国外原研生物制品有的进入了国内市场，有的还没有在国内上市，以基因工程药物为例，当时甚至还没有统一的标准，都是作为新药来批，也就没有很好地开展比对研究。”
就现阶段国内生物制品行业状况而言，以重组人白介素-2、促红细胞生成素（EPO）、干扰素等为代表的生物制品，仍然难以达到国际水平，且行业集中度低、产品重复建设、低端恶性竞争的现象持续存在。除此之外，生物制品的审批流程依旧遵循新药审批，程序复杂且耗时较长，依照现行临床试验规定，研发成本也十分高昂，对企业生产工艺和技术要求很高。虽然我国已于2015年2月出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则》的试行文件，但评审的具体标准及相关细则仍不够明朗。
另据记者了解，生物制品由于技术难度很大，生产工艺变更企业以往是否备案申报还是取决于改多改少。对部分企业而言，变更工艺增加了纯度、活性，减少了副作用，降低了成本，但有些企业仍不愿意备案或申报，因为注册申报的是传统工艺，而原来注册申报时填写的申报资料有些内容偏差较大，或十分不详细，尤其是上世纪90年代批的部分老药，在申报时相当多的品种由大学科研机构提供技术，并拿到了临床批件后上临床，甚至部分药物连新药证书都是科研机构获批，也给企业留有一定的操作空间。
某生物制品企业研发负责人对记者坦言，比较大的工艺变更还需要补充做Ⅲ期临床，还有可能牵扯到厂家变更生产场地重新建厂，实际操作过程中往往流程不够严谨。“以基因工程药物为例，我们的一个品种技术转让给另外一家企业，2007年获得临床批件，2013年完成Ⅲ期临床，但原来的生产样本规模比较小，现在重新建厂房，想拿生产证书就要重新做Ⅲ期临床，很多蛋白药物都面临相同的问题。”
国内生物制品在上市前并没有和原研产品开展对比研究，伴随着仿制药一致性评价和生产工艺自查核对工作的推进，生物制品质量安全和临床疗效监管无疑将成为继化药之后的重点改革领域。倪健进一步指出：“现在国内很多企业和投资人，包括原来做第一代基因工程药物的研发人员，都希望改变这一现状，对于基因工程蛋白药物、大分子药物，像干扰素、EPO等目前还没有开展评估的品种，我们希望依托医药产业升级和监管创新的大好形势，呼吁优秀的企业和有远见的投资人，携手把生物药门槛提高，让生物制品也能达到国际水平。”
医药产业“十三五”规划已基本制定完成，按照相关工作流程，这一规划将在今年下半年正式出台。从业内传出的部分内容可以看出，“十三五”期间我国生物医药产业将重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类，并按照国际药品标准研制和推动10~20个化学药及高端制剂、3~5个新中药、3~5个新生物药在欧美发达国家完成药品注册，加快进入国际市场。
东阳光药业集团药物研发首席科学家、国家“千人计划”特聘专家张霁博士表示，中国新药研发方向将由仿制药向创新药转变，由化学小分子药物向生物大分子药物转变。“在全新的监管和创新形势下，伴随人才、资本、产业基础的积累，‘十三五’期间完成3~5个新生物药物某种程度上略显保守，生物药研发显然正在迎来崭新的时代机遇。”
创新动能正澎湃！“十三五”开局之年，医药产业正在进入全新的活力进程，第28届全国医药经济信息发布会暨第11届中国制药工业百强年会、2016全国药店周即将于11月15-18日在广州白云国际会议中心隆重举行，届时众多医药行业领袖、产业精英、海内外学者将齐聚花城，共同围绕“两票制”“仿制药一致性评价”“生产工艺核验”“临床试验数据自查核查”等热点话题展开讨论，共议医药产业转型升级之道。
■编辑 徐水元
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