眼花缭乱的2016年，在药品注册分类改革、仿制药一致性评价、上市许可人制度、辅料包材关联审评、注册管理办法征求意见稿等重大改革措施陆续出台后，8月份“药品生产工艺核对”的征求意见稿横空出世。坦言讲，对于之前所有出台的改革措施，经过短暂的困扰后，业内多数都能持积极态度并按照改革指引的方向努力前行，因为这些改革都是建立在科学合理的基础上，都可以明确地知道正确的努力方向。但工艺核对征求意见稿出台后，令人眼前一花，强烈的眩晕感袭来。后来总局没有在该征求意见稿所规定的时限内采取进一步行动，这个话题沉寂了一段时间，正当大家以为这件工作可能会暂时搁置之时，CDE突然又出台了工艺核对表和变更技术指南，把工艺核对再次摆上了台面，眩晕的感觉再次袭来。为什么会有眩晕感，不妨从最初的工艺核对征求意见稿的内容开始讨论。
2016年8月11日总局办公厅发布了公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，在公告的附件中提出了开展工艺核对工作的理由，相关的时限要求以及将会采取的措施。在这之前出台的在一致性评价，注册分类改革，注册管理办法征求意见稿，上市许可人制度，辅料包材关联审评等一系列改革文件，字里行间都向大家展示总局向着科学的方向努力，向发达国家学习的态度，但工艺核对这个政策中缺处处透着一种大跃进式的思维方式，与之前一系列政策的科学精神相背离。具体讨论如下：
第一部分：关于开展工艺核对的理由。
工艺核对公告原文描述如下：“2007年10月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查，保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性，此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。”
药品注册申报，是一个持续时间相对较长的系统工程，毋庸讳言2000-2007年是药品注册申报违规操作盛行的年代，但即使在那个年代，产品申请上市经两报两批和临床研究，总体也至少需要两三年以上的时间，新法规出台并不能瞬间抹杀之前存在的违规行为。而违规操作的结果就是生产厂家获得生产批件之后，申报工艺根本无法真正生产，企业各显神通通过省局核查之后，只能擅自更改生产工艺，进行二次开发。根据多年的从业经验，当年没有经历过这种情况的企业简直是凤毛麟角，部分化药情况略好，中药更是重灾区。即使2007之后，规范操作的也仅仅可能是极少数企业，著名的722临床核查结果就是铁一般的证据。罗马不是一天建成的，我们的观念也是在逐渐转变的，科学的认识也是慢慢在实践中学习来的，不可能一蹴而就，新法规出台的，研究人员马上就把水平提高到足够的高度？
2007之后，拥有自己的研究队伍，能够踏踏实实做好药学研究，申报工艺能够相对顺利的转产的就基本是最严谨的态度了。至于购买了批件，在转产时发现无法实施，经过大幅调整之后才实现真正商业生产的企业，在当时的行业环境里，会主动停止生产销售，提交补充申请重新做临床或生物等效性研究么？个人认为，这种情况只能是理论上存在，而事实上不会有。
另外，如何界定是否“符合”批准工艺？如何看待变更？2007以后，企业为了通过新版GMP认证而实施厂房搬迁、改造，设备更新，生产规模扩大，等等这些因素我们都完全无视么？而这些情况，按照技术指南，都是重大变更，需要提交补充申请经CDE审评后由总局批准，那么新版GMP实施以来有多少补充申请是因为这些变更产生的呢？
第二部分，关于豁免停产的规定。
这部分内容更是违背科学精神！豁免停产条款的第一种情况原文如下：“相关品种在《药品注册管理办法》2007年修订实施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更，此后一直正常生产，生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的。”
我们非常想问一句，关于2007年以前实施变更的药品，其有效性和安全性的判断由谁来认定？生产企业自身么？如果生产企业认为有效性没有问题就可以，那么我们如何看待我们眼下如火如荼开展的一致性评价工作？至于安全性的判断，更是只能基于不良反应监测系统的反馈，就目前我国现状来讲，如果忽略我国当前不良反应监测系统的落后状态，就是在自我认知方面太不够客观公正。
豁免停产的第二种情况原文如下：“相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更，变更后的生产工艺属于技术进步或创新的。”
技术进步或创新=安全有效或者合法？ 且不论人们对于技术进步和创新的概念理解存在千差万别，即使对于公认的技术进步或创新，其临床安全性和有效性是必须经过临床试验来验证的；对于仿制药，技术创新和进步更不是判断指标，力争追求的反而是技术的相似性和相近性以期以最小的代价实现治疗的等效。
2017年1月，CDE新出台《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿），与2008年文件相比，最大的变化在于对变更后的判断指标，不与变更前比较，而是与原研进行比较，并且进一步强调了商业批，对于各种变更也尽量给与了举例说明。按照这个指导原则，企业因为曾经发生的变更而补加的研究比眼下正在开展的口服制剂一致性评价只会更多，在此背景下，坊间流传的2017要重点抓工艺核对工作，让企业如何适从？
期望总局继续沿着科学的道路开展改革，不要追求一蹴而就。相信这个行业内绝大多数人内心里都存着坦荡做人的渴望，造假从来不是我们的出发点。但行业初始，无论从业者还是监管者都与发达国家存在太多的差距，这种差距客观上也催生了之前不规范操作的现象，监管不力带来的混乱，并不能因为过去少数人受到惩罚就会消失。即使欧美日，这十几年来技术要求也在不断地提高。这些差距希望我们在区区半年或者一年内追赶，岂不是再次逼着大家造假？因为除死无大碍，因重大变更停产是死路一条，造假编资料反很可能还多活几年，运气好的甚至可以一直活下去。
对于现阶段的行业，规范的企业更需要明确的规则，严格的奖惩标准。722政策中提及的黑名单制度至今未见实施，1622个品种里目前仍未撤回的产品真的就干净么？我们欢迎严格监管，也希望总局给我们营造一个可以通过艰苦努力去参与竞争的公平环境，你可以严格要求，但请不要以行政的手段暴力限时完成!
每周都有实名的研发同行加入，第二群目前已超过1000人，本群欢迎遵守群规的同行加入。加群同行请修改群名片单位+姓名，非诚勿扰。
欢迎各位同行向本公众号投稿。
投稿请联系群主（邮箱：9111628@qq.com）或微信编辑（1642214@qq.com）。
请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。
查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。
——研如玉——
药研人的网上家园
QQ1群号：185255786已经满员停止加人
QQ2群号：555352622开始接受申请加入目前已经超过1000人
申请加群：单位+姓名+电话申请，否则一律拒绝
