年龄因素 (老、幼、婴)
婴幼儿肝、肾功能较差,药物代谢酶活性不足,肾的滤过及分泌功能较低,影响药物的代谢消除。。加以婴幼儿的血浆蛋白结合药物的能力低,其血浆游离药物浓度较高,容易发生药源性疾病。如灰婴综合症
老年人容易发生药源性疾病是由于肝、肾功能降低导致药物的代谢清除率降低,使药物的半衰期延长;如老年人应用普荼洛尔,因肝功能减退和血浆蛋白含量降低,可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应。
性别因素
女性的生理因素与男性不同,妇女在月经期或妊娠期,对泻药和刺激性强的药物敏感,有引起月经过多、流产或早产的危险。药物的吸收、代谢受月经期的影响,常规剂量的避孕药和地西泮,在月经期服用则药理效应更强。
遗传因素
异烟肼的代谢酶N-乙酰转移酶,个体间差异很大。慢乙酰化者服用后,异烟肼的半衰期为2~4.5h,血浆浓度为5μg/ml;快乙酰化者服用后,则分别为45~110min及1μg/ml。慢乙酰化型在黄种人中约占10%~20%,在美国白人及黑人中约占50%。
苯妥英钠由羟化酶代谢。在羟化酶正常人群中的半衰期为30~40h。正常人的日剂量为600mg;而羟化酶缺乏者300mg/d即可引起明显的神经毒性。
胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者。在用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时不能及时分解琥珀胆碱,用药后机体产生长时间的肌肉松弛,可产生呼吸暂停,甚至达数小时。
基础疾病因素
疾病既可以改变药物的药效学也能影响药物的药代动力学。慢性肝病、肾病患者,由于药物的代谢和清除率降低,血药浓度增高、半衰期延长,容易出现药糠性疾病。肾病患者由于清除减慢,服用映喃妥因后,血药浓度升高,可引起周围神经炎。肝病患者由于肝功能减退,可使主要通过肝脏代谢的药物血药浓度升高,引起药源性疾病。例如,肝硬化患者使用利多卡因,可引起严重中枢神经系统疾病。
过敏反应
过敏体质患者使用常规剂量或极小量的药品,就能出现剧烈的免疫反应,使细胞释放组胶、5-羟色胺、缓激肽、慢反应物等介质,导致一系列呼吸道、心血管系统、皮肤黏膜及胃肠道的过敏反应。药圈
不良生活方式
饮酒可加速某些药物的代谢转化,使其疗效降低。少量饮酒可使消化道。血管扩张增加药物的吸收,导致不良反应。再如,口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死,在吸烟的妇女中发生的危险性加大。
与药理作用有关的因素
不良反应、药物过量、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌、致畸、致突变作用均可能引起药源性疾病。
药物相互作用因素
(1)药物配伍变化
两种或两种以上的注射剂混合时,可发生某此物理或化学反应而产生沉淀。值得注意的是,有时沉淀不明显,也可导致严重ADR发生。如氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂,当与其他注射剂混合时,由于乙醇被稀释,氢化可的松可析出不易察觉的沉淀,引起不良反应。
(2)药动学的相互作用
①影响吸收(影响胃排空)
②影响分布(如氟西汀与血浆蛋白的结合力强,可使同服的华法林或洋地黄毒苷游离型浓度升高,超出安全范围)
③影响代谢(诱导或抑制肝药酶)
④影响排泄(竞争肾小管排泌作用)
(3)药效学的相互作用
①改变组织或受体的敏感性(如排何利尿药增加心脏对强心苷的敏感性。)
②对受体以外部位的影响(如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胶药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用)
药物制剂因素
①胶囊中色素常可引起固定性药疹;
②2006年我国发生的"亮菌甲素"事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。
①阿司匹林中的副产物,乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病,据报道其发生率约为4%。
②阿司匹林的制剂标准中,游离水杨酸的限度为<0.05%,但由于运输、储藏的原因,游离水杨酸的含量可达0.97%。使用这种分解产物高的阿司匹林,能够引起腹痛。
③散瞳药和缩瞳药,常会引起慢性滤泡性结膜炎,其原因为配制眼药过程中pH值的改变影响了该药的稳定性,产生分解产物直接刺激组织,逐渐形成慢性结膜炎。
阿托品和毛果芸香碱分解产物都有刺激性。
④从静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中,都可分离出多糖类化合物,其含量为10~100μg/g。输注此种原料药制成的转化糖溶液,偶可观察到的过敏样反应可能与此物有关。
由于污染物引起的药源性疾病以生化制品及生物制品较多,如:
①血液制品:引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
②输液中颗粒物:引起的药源性疾病主要有肺部异物肉芽肿。
药物的使用
药物性损害尚与药物使用不当有关。
用药剂量过大,疗程过长,滴注速度过快,用药途径错误,重复用药,忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。
例如,庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关,故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注,不得静脉注射,如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。
二、常见药源性疾病
药源性胃肠道疾病
非甾体抗炎药、呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、维生素D。
导致硫酸亚铁、抗酸药、丙戊酸钠、氨茶碱、吡喹酮、抗肿瘤药(如氮芥、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等)。
导致抗胆碱药(阿托品、东莨菪碱)、抗精神病药(氯丙嗪、氯氮平)、抗抑郁症(丙咪嗪、阿米替林)、抗组胺药(氯苯那敏)。药圈
药源性肝脏疾病
是最主要的药源性疾病之一。成为药品审批失败、增加警示以及撤市的主要原因。它是欧美国家急性肝衰竭(ALF)的主要原因,而ALF已经成为欧美国家肝移植重要原因之一。发生多具不可预测性,住院患者约1%可发生药物性肝损伤,实际发生数至少为报道的16倍。药源性肝损害多有一定的潜伏期,用药2周内发病者占50%-70%。
咪唑类抗真菌药:
酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、灰黄霉素有肝衰竭的报道;
抗结核药:
抗结异烟肼、对氨基水杨酸、利福平、吡嗪酰胺等;
HMG-CoA还原酶抑制剂类药:
HM洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等;
非甾体类解热镇痛消炎药:
非甾对乙酰氨基酚、吡罗昔康、双氯芬酸、舒林酸;
沙坦类抗高血压药:
沙坦氯沙坦等。
抗癫痫/惊厥药物:
抗癫苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平;
麻醉剂:
麻醉氟烷、异氟烷;
胰岛素增敏剂:
胰岛曲格列酮、比格列酮、罗格列酮
其它:
其它拉贝洛尔、烟酸、丙硫氧嘧啶、奎尼丁、乙醇、甲基多巴
药源性肾损害
氨基糖苷类
在肾皮质中浓度高,残留时间长,致肾小球滤过率下降,肾近曲小管呈退行性病变;主要引起非少尿型急性肾衰竭、低钾血症和低镁血症:除与疗程和总药量密切相关外,年龄超过60岁、血容量减少、代谢性中毒、有肝病、低血钾或同用头抱菌素均为危险因素
新霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星>链霉素。
阿昔洛韦诱因:
高浓度快速滴注、失水患者大剂量口服;
机制:阿昔洛韦水溶性差、输液过少而析出结晶,阻塞肾小管、肾小球,造成肾衰竭;
注意事项:肾功能不正常的患者和婴儿,需减少药量。
非甾体抗炎药药物包括:
丙酸衍生物类(如布洛芬)、吲哚乙酸衍生物类(如吲哚美辛)、吡唑酮衍生物(如羟基保泰松)及水杨酸类(如阿司匹林)。原因:抑制肾脏的环氧酶,从而使前列腺素合成障碍,遂引起多种肾损害,如肾小球滤过率下降、急性肾衰竭、钠潴留或尿潴留等。
血管收缩药:
去甲肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等;原因:因可产生肾血管痉挛而致急性肾衰竭、少尿或无尿。
顺铂原因:
顺铂原于近端小管被浓缩,损伤各级肾小管;可发生尿酶增高,失钾、失镁和肾小管坏死.呈剂量依赖性;顺铂引起的肾损害一般是可逆的,但大剂量或连续用也可产生不可逆性肾小管坏死。注意事项:顺铂持续缓慢滴注,并在输注前、后12h给予加氯化钾的足量的生理盐水和呋塞米,使尿量保持不少于100ml/h,可降低顺铂所致肾小管坏死的发生率。
含有马兜铃酸的中药:
含有主要特点是肾间质纤维化,可表现为急、慢性肾衰竭。以慢性肾衰竭最为多见。
其他:
头孢菌素类(一、二代)、磺胺类、喹诺酮类、四环素类、两性霉素B、多黏菌素;
含汞制剂、白消安、利福平、糖皮质激素、促皮质激素、甲睾酮、苯丙酸诺龙、丙酸睾酮、环孢菌素A、利尿剂、造影剂等。
药源性血液系统损害
氯霉素、非甾体抗炎药(保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚)、磺胺类(磺胺异噁唑、复方磺胺甲噁唑)、甲亢治疗药 (甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、卡比马唑)、抗肿瘤药(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)。
引起磺胺类、氯霉素、非甾体抗炎药(复方阿司匹林、吲哚美辛)、甲亢治疗药 (甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶)、锑制剂、异烟肼、氯氮平。
引起磺胺类、氯丙嗪、非甾、苯妥英钠、维生素K;异烟肼、抗结核(利福平、对氨基水杨酸)、抗疟疾(氯喹、阿的平、伯氨喹)、氨苯砜
引起抗肿瘤药(阿糖胞昔、环磷酰胺、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤等)、氢氯噻嗪
引起如利福平、阿苯达唑等。
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氯霉素:再障、粒细胞减少;
磺胺类:再障、溶血性贫血、粒细胞减少;
非甾体抗炎药:胃肠道损害、肾损害、再障、溶血、粒细胞减少。
药源性神经系统疾病
氯丙嗪及衍生物、氟哌啶醇、五氟利多、碳酸锂;利血平、甲基多巴;左旋多巴、甲氧氯普胺、吡罗昔康。
引起中枢神经兴奋药物中的哌甲酯、茶碱、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黄碱等;几乎所有的抗精神病药;抗抑郁药:丙米嗪及马普替林;抗心律失常药:如利多卡因、美西律,抗菌药:如异烟肼、两性霉素B等;抗疟药:如氯喹、乙胺嘧啶、奎宁。此外抗组胺药、驱虫药、麻醉药、抗肿瘤药都可能引起癫痫发作。
可引氨基糖苷类、抗疟药(氯喹、奎宁)、水杨酸类、依他尼酸等。 药圈
Ⅰ型药源性高血压常突然起病,发作时除出现血压增高外,还伴有头痛、震颤和心绞痛等表现,症状一般持续数分钟至数小时。
Ⅱ型药源性高血压表现为逐渐起病,发作时除血压升高外,还伴有脑、心和肾脏等器官严重损害,严重时可并发脑卒中、心肌梗死和急性左心衰竭等,症状一般持续数小时至数天。
交感神经和副交感神经之间平衡失调,交感神经兴奋性增加,使血压升高的有:
①三环类抗抑郁药:可减弱可乐定、甲基多巴和胍乙啶等药物降压作用。
②麻醉药(如普鲁卡因、利多卡因、丙泊酚等)可阻断迷走神经,兴奋交感神经,使血压升高。
③阿片受体拮抗药(如纳洛酮等)可拮抗大剂量麻醉性镇痛药,使痛觉突然恢复,交感神经兴奋,致血压升高、心率加快、心律失常甚至肺水肿和心搏骤停。
④酒精及含酒精制剂(如左卡尼汀口服溶液、氢化可的松注射液、藿香正气水等)
⑤咖啡因及含咖啡因药物(如复方氨酚烷胺胶囊、复方酚咖伪麻胶囊等)
⑥中枢神经系统兴奋药(哌甲酯、苯丙胺等)
⑦通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活升高血压(如含雌激素避孕药)
通过水钠潴留引起高血压:
含钠注射液(如0.9%氯化钠注射液、10%氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液等);
含钠抗感染药物(如青霉素钠、头孢呋辛钠等)
含钠制酸剂(如碳酸氢钠等);
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糖皮质激素可促进肾小管对钠的重吸收;盐皮质激素可促进远端肾小管对钠的重吸收和钾的排泄,均可导致血压升高。
非甾体抗炎药抑制环氧化酶活性可升高血压。
中药甘草有效成分为甘草酸,其水解产物甘草次酸有醛固酮样作用,长期使用可致水钠潴留、低钾、低肾素、高血压和醛固酮分泌减少,继而高血压。即假性醛固酮增多症
抗肿瘤药物(如紫杉醇、顺铂、舒尼替尼、贝伐珠单抗)可使NO生成减少,内皮肽-1系统激活,致急性肾衰竭,使肾素水平升高,造成继发肾性高血压。
曲马多、芬太尼、萘甲唑啉、麻黄碱、伪麻黄碱、去氧肾上腺素等可、垂体后叶素、麦角碱、麦角新碱直接收缩血管,使血压升高;
重组人红细胞生成素可使血液黏度增加、血容量增多,使血压升高:
三、药源性疾病的诊断方法
1.追溯用药史
2.确定用药时间、用药剂量和临床症状发生的关系
3.询问药物过敏史和家族史
4.排除药物以外的因素
5.致病药物的确定
6.必要的实验室检查
7.流行病学调查
四、药源性疾病的治疗
1.停用致病药物
2.排除体内残留的致病药物
3.拮抗致病药物
4.调整治疗方案
5.对症治疗 药圈
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