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多发性骨髓瘤新近上市及在研药物概览 | 今日观察

今日关键词:多发性骨髓瘤


多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种血液癌症,目前可以改善其症状,但是大部分无法完全治愈。此病好发于60-70岁的老年人,且男性多于女性,患病后平均生存期为3-4年。




1

主要治疗方法


根据2015年数据,在美国每143个人就有1人患有多发性骨髓瘤,每年约有3万的新增病例。在我国,虽然发病率约为十万分之二,在所有血液肿瘤发病率中名列第二,目前我国MM患者约为10万人,但是由于人口基数庞大,每年新增病例大概有2万。


多发性骨髓瘤为浆细胞(plasma cells)增生的恶性疾病,绝大多数会分泌单株免疫球蛋白或轻链,即所谓的M蛋白(M protein)。M蛋白增多可抑制正常浆细胞,使得正常的免疫球蛋白下降;另外,M蛋白可黏附于免疫细胞,包括T细胞、NK细胞和粒细胞,影响其功能,导致患者的免疫力降低,容易发生感染。目前多发性骨髓瘤的治疗方法主要分为:


01

化疗

通过细胞毒药物杀伤癌细胞,这是减少骨髓中肿瘤细胞数量最直接的方式,但是副作用大,易产生耐药性。

02

高剂量化疗合并干细胞治疗

包括投予高剂量的化疗药杀伤骨髓瘤细胞,同时移植自取或捐赠的干细胞以取代原本的骨髓。但是移植前的高剂量化疗风险较大,不适用于老年病患,而且自体干细胞移植尚不能完全治愈多发性骨髓瘤

03

免疫调节剂

由于人体体液免疫功能的中心——免疫球蛋白,是由浆细胞所产生,正常浆细胞可分泌大量的免疫球蛋白,实现对病原体的体液免疫;而多发性骨髓瘤患者正常的浆细胞减少,取而代之的是大量异常增殖的浆细胞,分泌的单克隆免疫球蛋白并无免疫功能。因此通过调节免疫系统能有效治疗多发性骨髓瘤。代表药物有:沙利度胺、来那度胺(两款国内均已上市)等。

04

蛋白酶体抑制剂

对于治疗复发和顽固性多发性骨髓瘤病患,如曾接受至少2种治疗而表现出疾病恶化,或在染色体异常上显示出不良预后的患者,展现出空前未有的效力。代表药物有:硼替佐米(国内西安杨森-万珂在售)、卡非佐米、伊沙佐米。



2

新上市产品


1/4

Farydak(panobinostat),是第一个HDAC抑制剂被批准治疗多发性骨髓瘤


2015年2月,FDA批准诺华的Farydak(panobinostat)联合硼替佐米及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Faeydak是一种新型广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,通过表观遗传活性杀伤癌细胞,而对健康细胞无影响。但该药具有严重的副作用,包括腹泻、致命的心脏事件、心律失常及心电图(ECG)变化。


2/4

Darzalex(daratumumab),是被批准对治疗多发性骨髓瘤的第一个单克隆抗体。


2015年11月,强生公司的Darzalex(daratumumab)被FDA批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。Darzalex是首个获批用于多发性骨髓瘤的单克隆抗体,能帮助免疫系统中某些细胞攻击癌细胞。Darzalex的治疗分为不同的阶段,前两个月每周一针,每月需花费23400美元,而后4个月为每月接受一次治疗,需花费11212美元,后续治疗仍需6637美元/月。虽然价格昂贵,但是患者对该药物的总体响应率达到36%左右,有超过2/3的患者的无进展生存期(PFS)超过1年,因此这一药物仍被市场看好。


3/4

Ninlaro(Ixazomib)胶囊,为口服使用。


在Darzalex获批四天后,日本制药巨头武田(Takeda)开发的口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro(Ixazomib)-伊沙佐米也获批,联合来那度胺及地塞米松,用于既往接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤。临床试验数据显示,于安慰剂联合来那度胺及地塞米松组相比,Ninlaro联合来那度胺及地塞米松治疗组的PFS显著延长(20.6月vs14.7月)。该药定价为2890美元/粒,患者每月需花费约8670美元。


4/4

Empliciti(elotuzumab),是治疗多发性骨髓瘤的首个免疫刺激疗法。


BMS与AbbVie共同研发的Empliciti(elotuzumab,埃罗妥珠单抗)在去年11月30日获得FDA批准,同样用于联合来那度胺及地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤。Empliciti可以激活人体免疫系统攻击和杀伤骨髓瘤细胞。Empliciti的开销约为10000美元/月。



3

在研潜力产品


Selinexor

Selinexor(KPT-330)是Karyopharm Therapeutics公司研发的口服选择性核输出蛋白抑制剂(selective inhibitor of nuclear export),Selinexor是一种First-in-class的SINE XPO1拮抗剂,其机制是抑制癌细胞核中的一种蛋白,激活肿瘤抑制因子而杀伤癌细胞,正常细胞不受影响。


Selinexor正在开展一项名为STORM的开放的单臂2期临床试验,患者口服45mg/m2的Selinexor联合20mg地塞米松,每周两次。该试验预计在今年11月完成。另外,该药与地塞米松及泊马度胺或硼替佐米联用,正在开展1b/2期STOMP临床试验。另外,Selinexor与卡非佐米及地塞米松联用也正在开展1期临床试验。两个联合治疗方案都用于复发型或难治性多发性骨髓瘤。初步临床结果显示,Selinexor是非常有前景的候选药物。


Marizomib

Marizomib是一种新型的广谱蛋白酶体抑制剂,能不可逆的结合并抑制 3种蛋白酶亚基。Marizomib正在开展1期试验,联合泊马度胺及地塞米松治疗复发型或难治性多发性骨髓瘤。同时,单药治疗多发骨髓瘤的1/2期临床试验也在进行中。


1期试验的结果显示Marizomib具有良好的耐受性,另外Marizomib联合泊马度胺及地塞米松的治疗ORR达62%的ORR。


Plitidepsin

PharmaMar公司开发的Plitidepsin是一种海洋衍生抗癌药物,正在开展与地塞米松联合治疗复发型或难治性多发性骨髓瘤的3期临床试验。另外,Plitidepsin与硼替佐米及地塞米松联合用药也在进行1b期试验。该药能结合eEF1A2(真核翻译延伸因子1α2),引起细胞凋亡。


多中心开放的3期临床试验ADMYRE 已完成患者招募,这些患者此前都接受过3-6种治疗。患者在第1天和第15天静脉给予5mg/m2的Plitidepsin,同时第1、8、15和22天口服4mg地塞米松,28天为以一疗程,对照组单独给予地塞米松。初步结果显示Plitidepsin联合地塞米松能使疾病进展或死亡风险降低35% (与单用地塞米松相比,P=0.0054)。1期剂量爬坡试验 仍在招募接受过至少1种治疗的受试者,该试验目标是确定Plitidepsin与硼替佐米及地塞米松联用时的临床剂量。


值得注意的是,该药已被FDA授予孤儿药资格



Vorinostat

Vorinostat是一个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,在2006年已获得FDA的批准用于皮肤T细胞淋巴瘤。 Vorinostat联合来那度胺或小剂量地塞米松,Vorinostat联合卡非佐米、来那度胺与地塞米松,Vorinostat联合硼替佐米,都在进行治疗复发型及难治性多发性骨髓瘤的1、2、3期临床试验。Vorinostat与诺华的Panobinostat为同类型抑制剂,但其PK及耐受性与Panobinostat存在差异。值得注意的是,Vorinostat是文中唯一一个针对新确诊多发骨髓瘤开展临床试验的药物。


CAR-T治疗

美国血液病协会(American Society of Hematology,ASH)第57届年会公布了CAR-T治疗多发骨髓瘤的试验结果:接受两周治疗的病人中,1人 partial response(PR),1人 very good partial response(VGPR),7人 stable disease(SD);1人在接受4周的治疗后显示complete response(CR);1人在接受2月的治疗后得到完全的缓解。 该试验规模很小,仅入组11位难治愈的进展型多发骨髓瘤患者。


虽然CAR-T治疗多发骨髓瘤的研究仍在早期阶段,但其在非实体瘤适应症中前景可观。如今首要任务是开展临床试验验证这种治疗模式的安全性与有效性。


 结语  -


对于多发性骨髓瘤的治疗,耐药复发与长期服药后的不良反应是亟需解决的问题。另外,多发性骨髓瘤目前虽然有很多不错的产品,但是进口原研药高昂的价格让很多患者只能望而却步。国内多发性骨髓瘤的患者数量也是一个不小的基数,期待国内本土企业能在多发性骨髓瘤领域有所发展,打破进口药的垄断地位。



注:欢迎各位理性交流,作者微信Daniel(daniel901230)。

(本文图片均由投稿作者提供)


Ref

[1] 台湾多发性骨髓瘤研究室,http://www.tmmrr.com/about.asp?in=235


[2] Multiple Myeloma: Statistics,2015.06,http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics


[3] New multiple myeloma drugs prompt cost-effectiveness report,2016.01.12,http://www.mmm-online.com/pipeline/new-multiple-myeloma-drugs-prompt-cost-effectiveness-report/article/464497/


[4]  Pipeline Series: Multiple Myeloma,2016.03.11,http://www.cancertherapyadvisor.com/multiple-myeloma/multiple-myeloma-drug-pipeline-treatment/article/482767/,etc.



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新浪医药观察员 | Daniel



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