降糖药物发展至今已有双胍类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮、格列奈类、胰岛素以及近年来上市的 DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等众多品种，对于前六种降糖药大家都比较熟悉了，但 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、SGLT-2 抑制剂这三类新型降糖药物还不为大家所熟知。笔者就这三类新型降糖药物给予总结，供各位同仁参考。
DPP-4 抑制剂通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，有效减少肠促胰岛素 GLP-1（胰高血糖素样多肽-1）的失活，在生理范围内增加有活性的 GLP-1 水平，可促进胰岛β细胞分泌胰岛素。因为 GLP-1 与胰高血糖素结构相似，所以可抑制胰高血糖素的释放，从而降低餐后肝脏葡萄糖的生成，此外 GLP-1 还有抑制食欲、延缓胃排空减少餐后葡萄糖吸收的作用，从而降低 HbA1c、空腹血糖及餐后血糖。
目前已经上市的药物有如下几种：
药物 |
剂量 |
用法 |
西格列汀 |
100 mg/d |
po |
沙格列汀 |
5 mg/d |
po |
维格列汀 |
50～100 mg/d |
po |
利格列汀 |
5 mg/d |
po |
阿格列汀 |
25 mg/d |
po |
适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。
常见不良反应有咽炎、头痛、上呼吸道感染等，但是其低血糖的发生率比磺脲类低；少见不良反应有超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽等。
DPP-4 抑制剂治疗可产生具有临床意义的 HbA1c、PPG 及 FPG 下降，实现全面的血糖控制，具有良好的安全性和耐受性，低血糖风险发生率低且体重无或轻微改变。对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。
本品可与胰岛素、磺脲类联合用药，但联合用药时低血糖风险增加，需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量；与二甲双胍联合应用具有强效降糖、安全性良好、服用方便、性价比高的治疗优势。
GLP-1 受体激动剂属于 GLP-1 拟似物，是从 Gila monster（一种在美国西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取并经过改进的物质，因为结构有所改变，所以可以抵抗 DPP-4 的降解，从而可以通过激动 GLP-1 受体发挥肠促胰岛素的作用而具有降糖效果。
推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者，该药不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
恶心呕吐、腹泻、消化不良、上呼吸道感染和注射部位结节是常见的不良反应，低血糖的发生率很低；罕见的不良反应包括胰腺炎、皮炎等。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。
多项研究表明 GLP-1 受体激动剂不但具有显著的降糖疗效，同时兼有低血糖发生率低的优点。除此之外，GLP-1 受体激动剂还有一些降糖之外的作用，包括降低体重、降低收缩压、改善血脂紊乱以及潜在的心血管获益。
在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的当前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺酰脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险。
人体的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）承担了肾脏 90% 的葡萄糖重吸收，SGLT-2 抑制剂主要作用于肾脏近曲小管的 SGLT-2，抑制其对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖水平。 SGLT-2 抑制剂可以改善 HbA1c，同时帮助患者减肥及降低血压，并且 SGLT-2 抑制剂可通过改善肾小球高滤过状态而发挥肾脏保护作用。
目前已经上市药物品种如下：卡格列净、达格列浄、恩格列净、依格列净、鲁格列净以及托格列净，其中 FDA 批准的只有前 3 种，后三种由日本厚生劳动省批准上市。目前国内有 2 款列净类药物已申报进口上市，分别为达格列浄以及恩格列净。
药物 |
剂量 |
用法 |
达格列净 |
5～10 mg |
qd，po |
恩格列净 |
10～25 mg |
qd，po |
用于通过饮食控制及运动锻炼不能进行控制的 2 型糖尿病患者。
常见的不良反应有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等。
①使用范围较广，尤其适用于糖尿病肾病患者的血糖改善；②低血糖风险总体较小，不易引起低血糖，能改善β细胞功能，改进胰岛素抵抗；③减少了水钠潴留的可能性，改善动脉硬化，降低了引起心血管类疾病的风险；④降低蛋白尿，具有肾脏保护作用；⑤副作用较少，可能具有减肥及降压作用。
DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂在 2 型糖尿病患者中对于改善代谢和肾脏保护可能具有协同作用。二甲双胍、DPP-4 抑制剂和 SGLT-2 抑制剂可以联合应用，可有预期的减肥净效果及避免低血糖发作。以达格列净为例，该药与格列美脲联、二甲双胍、吡格列酮及胰岛素联合应用，就其疗效和安全性方面和对照组比较均有显著差异，优于对照组。
达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合治疗时，低血糖发生率较安慰剂组高，因此，达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时，可能需要调整后者的剂量。
编辑：张跃奇
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参考文献
[1]Zinman B,et al, Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015,373(22): p2117-28.
[2] 石卫峰，李晓宇，刘皋林。治疗 2 型糖尿病新药达格列净.[J] 中国新药杂志.2013. 22(16). 1862 -1863.
