会员分享/严严欢欢
高颜值，思考型的外资市场医药先锋。本文经授权转载自严严欢欢的市场日记（YYHH_Notes）
上周的两则重磅消息，立即引爆了沉寂小半年的NSCLC I-O领域，NSCLC又变得风云变幻，扑朔迷离起来！
1：Pembrolizumab（MSD）基于KEYNOTE-021 G研究的阳性结果被FDA批准联合化疗用于晚期NSCLC非鳞癌一线治疗；
2：Durvalumab（AZ）的PACIFIC研究在维持治疗获得PFS阳性结果。
众所周知，NSCLC I-O治疗的关键战场是一线治疗，因为一旦一线I-O治疗失败，后续并不推荐换用其它I-O治疗，因此抢占一线治疗是赢得市场的制高点。
Pembrolizumab基于2016年发表的Keynote-024研究，奠定了单药一线标准治疗地位，但仅推荐用于PD-L1表达≥50%的患者。PD-L1伴随诊断帮助Pembrolizumab在和Nivolumab的一线竞争中弯道超车，不仅确保了024研究的阳性结果（悲催的Nivolumab由于过度自信丢失了最大的市场），并且率先建立了I-O治疗的模式和标准，设置了自我保护的竞争壁垒。
但成也萧何，败也萧何，PD-L1伴随诊断限制了一线治疗的患者基数， PD-L1表达≥50%仅占总体患者人群（Gene mutation人群除外）的30%左右；另外PD-L1作为一个不太精准的Biomarker，检测仍然是一个挑战，4个I-O抑制剂的检测主要采用IHC技术（罗氏诊断的Ventana IHC和Dako的IHC），但是各自的检测试剂盒能否兼容？虽然目前已有多个研究证实了其中3个检测试剂盒（22C3、SP263和28-8）之间的高度一致性，但在真实世界的临床常规检测阶段，需考虑经济性和可及性等综合因素，实践操作过程中这3种试剂是否能够相互替代作为I-O治疗的依据，可能存在着一定的障碍。
这是PD-L1诊断市场面临的一个重大命题，无论对于诊断市场还是临床治疗市场均会产生相互制约的影响。
但这次FDA批准的Pembrolizumab联合化疗一线治疗（KEYNOTE-021 G）迎接的是all comer的非鳞癌患者，在原有适应症的基础上，大幅延伸了患者人群，并且避免了PD-L1检测的掣肘，Pembrolizumab的单药+联合治疗，进一步巩固了其在NSCLC一线治疗的霸主地位。另外目前其他3个I-O抑制剂的一线研究仍然聚焦于单药或联合CTLA-4治疗PD-L1高表达的患者人群，棋高一招的Pembrolizumab又赢得了一个制高点和窗口期。
AZ的Durvalumab作为Last mover，进入NSCLC I-O领域时，之前的3个竞品早已在二线治疗占据先机，如何尽早领域提速，快速进入市场？PACIFIC研究给了我们一个非常有借鉴意义的答案 （Nivolumab和Atezolizumab可用于无论PD-L1表达的二线患者、Pembrolizumab可用于PD-L1 ≥1%的二线患者）。
个人认为Durvalumab的PACIFIC研究有两个非常巧妙地设计。
一是绕开了搏杀惨烈的转移性人群，而选择了常被忽视的一个小人群：不能手术的局部晚期NSCLC患者（IIIB期之前的局部晚期患者理论上有小部分患者有手术的机会，虽然真实世界中越来越多的胸外科医生拒绝手术而转为药物治疗，而IIIB期局部晚期患者治疗通常等同于转移性患者治疗)，局部晚期这类人群在各大指南的治疗推荐中存在一定的模糊地带，标准治疗模式仅有放化疗一种选择，另外AZ选择的维持治疗这个战场，避免了和化疗或其他I-O抑制剂的头对头对照研究，放化疗之后缺乏其他治疗选择，安慰剂即可作为对照，确保了研究成功的最大可能性，并且维持治疗在某种程度上等同于二线治疗，但治疗时间却更提前，在顺序上赢了Nivolumab和Atezolizumab半个身位。
AZ赢得了临床研究，赢得了时间，赢得了快速进入NSCLC领域的机会（参考Alimta通过MPM快速进入了肺癌市场），但Durvalumab能否战胜Nivolumab和Atezolizumab? 个人认为不好说，我想学术界更期待的是狭路相逢勇者胜的研究结果，而且虽然同样是all-comer患者，不能手术的局部晚期患者仅占NSCLC总体人群的10-15%。
NSCLC之所以让人如此着迷？因其仍然有着太多的不确定因素，I-O大时代刚刚拉开序幕，每一步科学的探索都在不断重塑市场。这一场价值数百亿美元的商业战争，也许会有赢家和输家，但最终都将促进NSCLC的治疗进步，让更多的患者活的更长，活的更好！
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