仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则

附件2

仿制药质量和疗效一致性评价

生产现场检查指导原则

为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）申请的生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。

一、目的

一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。

二、组织

（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。

（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查；对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。

（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。

三、程序

（一）国内仿制药品

1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）、《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情况》（附1-3），涉及多个生产场地的，应予详细说明。

2.申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。

3.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。

应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。

4.检查组一般由2—3名检查员组成，原则上至少包含1名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查，并完成生产现场检查报告（附2）。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，现场封签（封签样式详见附3），填写《生产现场检查抽样记录单》（附4）、《生产现场检查抽样检验通知书》（附5）。由申请人将所抽样品及申报资料送一致性评价办公室指定的药品检验机构进行复核检验。

5.省级食品药品监督管理部门对《生产现场检查报告》进行审核。

6.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。

（二）进口仿制药品

1.申请人提交生产现场检查申请时，应填写《生产现场检查申请表》（附1-1）及其附件，《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情况》（附1-3），涉及多个生产场地的，应予详细说明。

2.核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划，组织生产现场检查。原则上在每五年内，对所有接收资料的企业/品种的现场检查覆盖率达到100%。

3.境外生产现场检查工作参照《境外药品生产企业检查管理办法（试行）》组织开展。被列入境外检查计划的申请人，应当按照境外检查要求完成后续工作。

4.境外生产现场检查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。

5.涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。

四、基本要求

（一）真实性

开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。

（二）一致性

1.一致性评价的产品应当在取得《药品生产质量管理规范》证书的车间生产，用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的车间应当一致。

2.现场检查与所抽样品的生产批量应当与拟供应市场的商业化生产规模（批量）一致，并且与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产规模（批量）一致。

3.用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产以及拟供应市场产品的商业化生产的工艺、处方、原辅料来源、生产设备应当一致。

4.涉及处方和生产工艺变更的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。必要时，可对研究现场开展延伸检查。

（三）数据可靠性

应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据可靠性。

（四）合规性

1.一致性评价过程应当在符合药品相关法规和质量管理体系的条件下开展，并且具有相应的管理规程，确保工作受控、合规。

2.一致性评价中涉及的生产和质量管理活动，应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的要求。

五、检查要点

（一）一致性

关注申报资料与药学研究、体外评价、生物等效性研究和临床研究及实际生产过程中原辅料及内包装材料的来源、成品处方与生产工艺、生产批量的一致性。

1.生产所需的原辅料、直接接触药品的包装材料是否具有合法来源，是否与申报的生产商一致。如有变更，是否进行了相应的研究评价及验证，变更程序是否合规。

2.生产工艺及处方是否与申报的工艺及处方一致。核对生产现场检查的动态生产处方工艺与申报资料处方工艺的一致性，检查生产批量与关键生产设备生产能力匹配性。

3.生产批量是否与申报的批量一致。

4. 用于生物等效性、临床研究、体外评价的药品的生产过程应与生产现场检查的动态生产过程以及申报资料内容一致，相关数据、记录应全部保留并具有可追溯性。

（二）物料系统

主要围绕物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程进行的检查。

1.供应商管理：是否对原辅料、直接接触药品的包装材料的供应商按照管理规程进行审计。

2.原辅料和直接接触药品的包装材料等是否由符合相应岗位要求的人员验收和检验，是否按照相关标准操作规程（SOP）进行取样和检验，并出具检验报告书，是否制定了复验SOP，并按规定复验。

3.原辅料和直接接触药品的包装材料储存情况，是否制定合理的储存期限，以保证物料符合质量标准要求。

4.仓库物料与产品发出量、库存量与实际生产量是否吻合，物料退库和销毁情况。物料生产现场账物平衡情况。

5.参比制剂的来源及相关证明性文件是否符合要求。

（三）生产系统

检查主要围绕生产过程中生产工艺处方与申报资料一致性、近期的批生产记录及相关的物料发放记录、防止污染与交叉污染措施的有效性等。

关注生产环境、设备、设施是否符合品种生产的要求，关键生产设备生产能力是否与品种批量生产相匹配及相关的工艺验证情况。

1.处方组成与生产工艺是否与申报资料一致。是否有相应的变更，变更是否进行了研究和验证。

2.厂房与设施、设备是否与品种批量生产匹配。

3.批生产量是否与申报的/核准批量一致，是否与验证批次一致，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

4.关键设备的使用时间与批生产记录是否一致。

5.批生产记录是否与申报工艺一致，批生产记录关键生产工艺参数是否在规定范围内。

6.不同生产工序所得的产量及必要的物料平衡是否符合要求。

7.是否有防止污染与交叉污染的措施、是否评估其措施有效性。

8.如非专线生产，共线生产带来的风险是否被充分评估。

（四）质量控制与质量保证系统

除对实验室常规检查外，应重点关注产品年度质量回顾（包括OOS、偏差、变更）、分析方法的建立与验证、药物溶出度仪确认、稳定性考察情况、关键质量属性研究数据。

1.检验仪器是否校验合格并在校验有效期内，是否有使用及维护记录，记录时间与检测品种及检测时间是否对应一致。

2.是否按规定留样并进行稳定性考察，稳定性留样时间及数量、取样时间及数量是否符合要求，稳定性研究过程中各时间点的试验数据是否符合规定。该留样所用的直接接触药品的包装材料是否与申报的/核准的一致。

3.质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定）以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配。

4.药典对照品、其他来源的外购对照品或自制对照品的来源及原始证明性材料是否符合要求。如为工作对照品，是否有完整的标化记录。

5.参比制剂的来源及原始证明性材料是否符合要求，是否考察了与一致性评价紧密相关的关键质量属性，如性状、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有关物质等。

6.偏差调查及处理是否合理及其有效性。

7.质量内控标准制定是否合理，不低于现行的技术指导原则与药典的要求。

8.关注稳定性考察的加速试验和长期试验情况，应检查与产品质量相关性的分析数据（如溶出度、含量、单杂、总杂等项目的趋势报告）。

（五）数据可靠性

关注申报资料中数据的真实性与可靠性，申报数据与原始数据的一致性，确保准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久。

关注为保证数据真实、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止数据的修改、删除、覆盖等。

1.计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理。

2.计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能。

3.原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。

4.质量研究及稳定性试验原始试验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间，删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好，是否有备份及备份记录。

5.是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理。

六、判定原则

（一）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且同时满足以下要求的，核查结论判定为“通过”：

1.申请人能证明申报资料、接受检查资料的真实性；

2.经现场检查核实，药品的处方、生产工艺、批量、原辅料来源以及质量标准与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品及申报资料一致的。

（二）现场检查发现以下问题之一的，核查结论判定为“不通过”：

1.发现真实性问题；

2.药品的处方、生产工艺、批量、原辅料来源以及质量标准与生物等效性研究、临床研究、体外评价产品及申报资料存在不一致；

3.生产过程严重不符合《药品生产质量管理规范》；

4.申请人不配合检查，导致无法继续进行现场检查。

附： 1-1.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查申请表

1-2.仿制药质量和疗效一致性评价现场主文件清单

1-3.仿制药质量和疗效一致性评价现场检查准备情况

2.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查报告

3.仿制药质量和疗效一致性评价现场封签样式

4.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查抽样通知单

5.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查抽样检验通知书