日前，在西安举办的“2017中国医师协会检验医师年会”上，首都医科大学附属北京安贞医院、北京市心肺血管疾病研究所王绿娅教授就血脂管理在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的应用及治疗新进展进行了分享与探讨，并阐释了新兴危险因素脂蛋白（a）（Lp(a)）的临床应用价值。
王绿娅指出：“血脂检测是ASCVD风险评估的关键。在血脂七项检测中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高可提升ASCVD发生风险，但其它心血管疾病残留风险也不容忽视。即使LDL-C达标，血压和血糖控制良好，心血管疾病的发病和风险事件依然存在。即使多种危险因素在同时治疗，残留风险也不能消除。其中Lp(a)是ASCVD显著的、独立的残留风险因素，对于提高ASCVD风险评估准确率、改善患者诊疗具有重要意义。”
Lp(a)
预测ASCVD残留风险的显著因素
Lp(a)最早于1963年由挪威遗传学家KareBerg在人血浆中发现，其蛋白颗粒的结构类似于低密度脂蛋白（LDL），但含有独特的载脂蛋白（a）。目前对于Lp(a)生理作用的研究尚缺乏充足证据，但其致病机制已被广泛认可，即促炎、促动脉硬化作用和促血栓抗纤维溶解。
JUPITER研究是一项探讨强效他汀治疗降心血管事件的随机对照临床试验，共纳入17,802人。该研究的后续分析发现，接受他汀治疗前基线Lp(a)水平高的个体，与具有正常Lp(a)水平的个体相比，心血管疾病风险升高。Lp(a)是残留风险的重要决定因素，在识别无症状个体CVD风险有潜在用途。
LIPID研究是一项探讨他汀治疗冠心病的随访随机对照试验，其延长研究评估了7863例患者的基线血浆Lp(a)水平。研究同样发现，基线Lp(a)与未来心血管事件有关，当Lp(a)水平处于Lp(a)最高四分位的上限（即＞50mg/dL）时，发生后续事件的风险高，因此，提出将Lp(a)＞50mg/dL作为强大临界值。值得注意的是，不同人种的Lp(a)临界值可能不同，有研究提示我国人群Lp(a)切分值低于高加索人种，可能是20mg/dL。
流行病学也支持将Lp(a)作为重新评估风险的指标。一项对826名患者进行15年前瞻性随访研究发现：被Framingham 危险评分模型和Reynolds 危险评分归为中等危险的患者中，根据Lp(a)水平，约39%中危险组应进行重新分层。
此外，Lp(a)升高是急性脑梗复发事件的危险因素。柏林C&S研究对250名急性缺血性脑卒中患者进行了12个月随访并测定Lp(a)水平。在157名Lp(a)水平正常的患者中，有11名（7%）在中位时间161天发生心脑血管事件，而在93名Lp(a)水平升高的患者中，15名（16%）在48天的中位时间发生事件。研究表明，Lp(a)水平升高的患者复发事件风险显着升高。研究还提示：血清Lp(a)升高与脑卒中发病呈正相关，是卒中事件复发的独立危险因素。因此，Lp(a)升高被认为是一个明确的危险因素，可为临床诊断和鉴别诊断提供有力的依据。
2016年《柳叶刀》（Lancet）上发表的一项前瞻性队列研究发现，Lp(a)是家族性高胆固醇血症（FH）的独立危险因素。FH患者中有1/4的患者Lp(a)水平升高，如果Lp(a)水平大于50mg/dL，要高度怀疑是否是FH。研究建议所有临床诊断明确的FH患者均应检测Lp(a)，以识别心梗风险。现有数据提示我国FH患者中Lp(a)升高的比例高于国外，且Lp(a)升高与FH患者冠心病严重程度相关。
王绿娅指出：“众多研究均表明Lp(a)在预测ASCVD残留风险中的重要作用。为了给临床提供治疗的策略，已有很多心血管相关指南推荐将Lp(a)作为筛查指标。”
欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）推荐以下人群应该至少接受一次Lp(a)检测：有心脏病和中风历史者；FH患者；有心血管疾病及Lp(a)升高家族史者；有反复心脏病史，长期服用他汀者等。
此外，随着Lp(a)检测临床应用的正规化，EAS在2012年发布了《Lp(a)筛查管理临床手册》帮助医生正确应用和管理Lp(a)。
检测方法标准化
改善心血管疾病风险评估
受个体遗传基因的影响，Lp(a)呈现相对分子量大小不均一的多态性。Lp(a)早期采用的方法是检测每单位体积的质量（即mg/dL），用这种质量结果评估患者心血管疾病风险可能导致错误分层。美国一项调查也证实了这点，在易患冠心病的高危人群中仅有37%的人Lp(a)水平增高，而在低危人群中也有14%的人Lp(a)水平增高。因此，质量检测会造成检测值偏差，影响风险评估，该方法不能为临床医生提供评估个体心血管疾病风险的正确值。
EAS 和美国心肺血液研究所（NHLBI）一致推荐用摩尔浓度（即nmol/L）来表达Lp(a)颗粒数，替代mg/dL质量浓度，新的方法应可溯源至 IFCC/WHO（国际临床化学学会/世界卫生组织）的参考物质SRM 2B，可正确评估心血管疾病风险。同时指出，Lp(a)水平在 75 nmol/L以上的个体，提示心血管患病风险上升。
目前，Lp(a) 标准化的难点是apo(a) 大小的多态性。因不同校准品中apo(a) 大小随机，故其不能代表所有待测标本中apo(a) 颗粒的大小；同时也会影响与抗原决定簇结合的抗体的反应性，导致检测标本中的apo(a) 结果过高或过低。
王绿娅表示：“过去受到检测技术及用药的限制，很多临床医生不看好Lp(a)这个新兴的检测指标，导致Lp(a)临床应用研究受到很大的限制。但近十年来，标准化检测方法已经出现，使得Lp(a)可以得到更精准和更科学的检测。”
罗氏诊断 Tina-quant® Lp(a)二代试剂盒是首个遵循 EAS 指南、采用nmol/L标准化单位的产品，溯源至IFCC/WHOSRM2B 参考物质及 ELISA参考方法，采用颗粒增强免疫比浊法，该方法可准确检测Lp(a)微粒数量而非质量单位，可以提供不受多态性影响的可靠检测结果，帮助临床医生更加准确地评估CVD疾病风险。
■广文
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