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AstraZeneca（AZ，阿斯利康）作为实体瘤领域的领跑者，手握几个小分子肿瘤药，主攻乳腺癌（anastrozole,fulvestrant,tamoxifen citrate）、肺癌（Gefitinib,osimertinib）、子宫癌（olaparib）。尽管在免疫肿瘤领域作为后进入者，但还是卯足劲在非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗上放手一搏。在免疫肿瘤方面AZ的PD-L1抑制剂MEDI3746（durvalumab）相对于BMS和默克来说已经算是落后者了，目前只被批准用于转移性泌尿道上皮癌。
目前免疫肿瘤治疗在肺癌领域进入白热化，特别是两个PD-1抑制剂的先后尝试，Pembrolizumab（Keytruda）在肿瘤PD-L1高阳性表达（50%）的成功，和nivolumab在PD-L1表达25%患者失败。
一MYSTIC失败带来的迷之疑问
PD-L1和CTLA-4抑制剂共同结合CD80 (B7.1)对肿瘤抑制的协同作用
Durvalumab先前最受关注的是III期PD-L1/CTLA-4（tremelimumab）联合用于未经治的转移性（stage IV）非小细胞肺癌，且肿瘤组织检测到PD-L1表达25%或以上的患者试验，随机分为三组：durvalumab单药，durvalumab+ tremelimumab，化疗药。主要终点指标无进展生存期（PFS）在包含durvalumab的单药和联合用药组都没现实比化疗药的优势。但AZ决定继续进行durvalumab单药和durvalumab+ tremelimumab两组的主要生存期评价，最终OS和PFS两个主要终点指标数据将在2018年上半年公布。对于MYSTIC的失败，也产生一些疑问：
目前主要5个免疫检查抑制剂尽管靶向一样的通路，但是各自使用不同的PD-L1测定方法，他们之间到底有什么区别？PD-L1抑制剂会给肿瘤潜在留下PD-L2和PD-1作用空间？更高的特意性也许会对毒性有影响？
Nivolumab和pembrolizumab, 阻断了PD-1的通路，如果肿瘤细胞不仅上调PD-L1，还上调PD-L2，那么PD-L1有效性就不足了。例如在晚期膀胱癌治疗，Atezolizumab (PD-L1抑制剂)相比化疗OS并未显示优效，而pembrolizumab相比二线化疗显示生存优势。但是这个说法目前仍没有清晰的数据公布。
以下全是以中位PFS作为主要临床终点用于NSCLC二线治疗的临床试验，PFS均没有显著性提高，但OS均有显著性提高：
• Nivolumab vs docetaxel 用于二线NSCLC治疗: 2.3 vs 4.2 个月
• Pembrolizumab (KEYNOTE-001二线NSCLC): 3.7 个月
• Pembrolizumab vs. docetaxel, 二线NSCLC(KEYNOTE-010): 3.9 vs 4.0 个月
• Atezolizumab vs docetaxel, 二线NSCLC (POPLAR): 2.7 vs 3.0 个月
但KEYNOTE-024一线治疗NSCLC试验中，nivolumab在PD-L1（TPS≥50%）特定选择（EGFR野生型、ALK阴性）NSCLC患者人群同时显示PFS和OS的提高。
MYSTIC的失败不仅对AZ来说是个损失，BMS也开始担忧，因为自家也在进行Opdivo/Yervoy联合免疫疗法用于一线NSCLC的适应症，对默克来说却是大晴天，因为KEYTRUDA联合化疗药已被批准于新诊断的NSCLC患者，现在在肺癌市场还处于领先地位。
二跟随一线NSCLC之争，不如先开创一个市场
一线肺癌治疗之争是一个大胆的探索，虽然MYSTIC失败，但AZ还是继续在肺癌进行更多探索：
• ARCTIC ( durvalumab+tremelimumab，三线NSCLC)
• CASPIAN (durvalumab+tremelimumab，一线小细胞肺癌)
• NEPTUNE (durvalumab+tremelimumab，一线NSCLC), primary endpoint OS
• POSEIDON (durvalumab+tremelimumab+chemotherapy，一线NSCLC)
• PEARL (durvalumab alone, in Asian countries，一线NSCLC)
• PACIFIC（ duralumab alone following chemoradiation，二线stage III NSCLC）
最值得关注的是PACIFIC试验，stage III局部晚期无法通过手术移除的NSCLC只能通过放化疗来减小肿瘤体积和转移风险，在今年5月份，AZ已经宣布中期分析达到主要临床终点PFS和OS。这是第一个免疫检查抑制剂对stage III的NSCLC研究，且能在PFS上证明比只使用放化疗的优势。这对于AZ来说是一个在NSCLC有一席之地的重要结果，且在PACIFIC研究中PD-L1阳性并不是患者入选条件。那么这一成功是不是化疗与免疫结合的结果？首先化疗能使肿瘤组织受创，细胞的损伤也许汇能激发天然免疫系统，并且联合免疫检查抑制剂来对抗肿瘤细胞。一些临床前小鼠实验的发现表明，化疗能增强免疫检查抑制剂的活性。
Irradiation and anti–PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice
同时，毒性也值得关注，化疗后患者的肺部并发症的风险增高，而免疫检查抑制剂能增加严重性肺炎的风险。
所以PACIFIC更多具体结果的披露，应该是很多人都关注的。MYSTIC失败结果虽然仍未清，但是可以肯定的是AZ还没放弃对免疫检查抑制剂的在肺癌的开发。
三AZ需要免疫肿瘤市场份额
阿斯利康免疫肿瘤计划
AZ希望免疫肿瘤产品起码不会被拉下队伍，MYSTIC失败的消息甚至掩盖了Tagrisso (osimertinib mesylate)III期“FLAURA”试验的成功。与默克联合进行的PARP抑制剂-Keytruda联合治疗试验，作为AZ第三大赚钱的肿瘤产品，PARP抑制剂Lynparza之后的收益根据合作协议将有一部分划入默克囊中。2016年瑞舒伐他汀钙的仿制药获FDA批准，这一明星产品销售额大幅下降，今年上半年，AZ的收入下降了11%，至105亿美元。尽管AZ还有小分子肿瘤药和心血管产品在赚钱，但是失去了瑞舒伐他汀钙还是需要新一股强力剂来加快马力。
辉瑞还会继续来敲门吗？2014年辉瑞的报价是每股55英镑，以690亿英镑的收购报价总额收购AZ，但AZ拒绝，且董事长Leif Johansson说，辉瑞想收购阿斯利康，根本就是为了避税。他表示：“辉瑞未能提出任何在战略、经营或价值方面吸引人的理由”。现在，AZ正处于相对低潮期，而辉瑞买买买的势头有所减少且变得更谨慎。有报道称诺华也有想买的趋势，GSK想将AZ肿瘤管线收入囊中以快速扩充之前放弃的肿瘤领域，但现在都没有明显动作，且这场有可能的追逐AZ的并购会像棋局一样，在辉瑞公布下一个收购对象前，可能谁都不会提出要买AZ。
撰文：April Chen
编辑：Holly
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