中国药物警戒事业如何升级？ 这篇文章为你解答

● 截至2016年底，全国药品不良反应监测网络基层机构用户数达到31.6万个，监测工作覆盖程度日益广泛

● 全国有报告的县占比从2012年的90.2%增长至2016年的97.7%

● 全国每百万人口平均报告数量由902份增至1068份，达到了发达国家水平

从1988年建立第一个药物警戒中心开始，我国药物警戒事业已经走过了30年的历程。30年间，药物警戒的理念不断更新，手段不断进步，监测范围不断扩大。国家药品不良反应监测中心主任杨威表示，在药物警戒规章制度不断完善的基础上，近年来我国药品安全监管的触角不断向基层延伸，并花大力气提升了监测质量，药品不良反应监测大网已经在全国铺开。

据介绍，目前我国已经建立了国家、省、市、县四级药品不良反应监测体系，拥有34个省级中心，406个地市级中心和31万余个由医疗机构、药品生产经营企业等基层机构用户组成的药品不良反应监测网络。遍布全国的监测网络每天密切关注着任何药品不良反应可能出现的信号，来自基层的报告也越来越多。目前，我国有药品不良反应监测报告的县占比已达97.7%，每百万人口平均报告数量达1068份。

近年来，随着我国药品不良反应监测技术的发展和报告手段的提升，监测范围进一步扩大，报告方式也经历了纸质填报、单机软件填报和智能化网络直报的变迁。2012年，国家药品不良反应监测系统2.0版正式上线，网络直报平台全面升级。新系统包含药品安全信息收集、数据处理、统计分析三大系统，涵盖数据管理、数据规整、数据共享、统计分析、风险预警等功能，更加便捷高效地支撑了不良反应报告评价、信号挖掘、分析和预警工作。到2016年底，系统用户达到31.6万，其中医疗机构占比为45.2%，药品经营企业占比为51%，药品生产企业占比为3%，其余为个人用户。“我国不良反应报告的数量已经和发达国家很接近了，这得益于我国药品不良反应监测系统的广泛覆盖。”杨威说。

随着不良反应监测报告数量逐年增加，国家监测中心对报告的质量要求也愈来愈高，并重点关注新的报告和严重的报告，提高生产企业报告的积极性，保证报告真实、准确和完整。为此，国家监测中心一方面制定了多个指南文件，细化技术指导原则，为报告者提供技术支持；另一方面，对地市级中心、医疗机构、药品生产经营企业药品不良反应监测技术人员开展多种培训，提高不良反应报告能力。近5年，国家监测中心累计培训人数超过4000人。

国家监测中心还加强了对报告数据的分析使用，与企业定期共享数据，2016年共享数据的频率达到每月1次。通过共享数据，企业能及时获知产品风险，进而做好分析评价工作，及时采取控制风险的措施。2017年，为进一步落实企业主体责任，国家监测中心结合不良反应监测数据反馈，还启动了药品生产经营企业定期复核制度。

目前，国家监测中心采取的一系列措施已显现效果，发现药物安全性风险、发出预警的能力大大增强。截至2016年底，国家药品不良反应监测系统预警平台共产生1.2万个预警信号，各级监测机构对558个信号进行了现场调查，经检验存在质量问题或采取措施的39起；发布《药品不良反应信息通报》30期，对 41个一类风险进行了警示，发布《药物警戒快讯》60期（涉及344个品种）；提出修改说明书 80份，并撤销丁咯地尔等4个品种的药品批准证明文件。

在药物风险防控过程中，研究、生产、使用各环节的参与者都有责任，而药企是药品质量的第一责任人，理应承担药物警戒直报的责任。我国药企在此方面还有待加强，特别是在药品创新研发蓬勃发展的当下，在开展药物创新的同时也应严格控制风险。

创新研发成为当下医药行业的关键词，药物创新过程中的药物警戒也越来越受到关注。此次大会专门设置了“药物创新与风险防控”分论坛。

“审评审批的过程中，药物警戒及其中的安全性风险管控是我们关注的要点之一。”国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）化药一部部长杨志敏在论坛上说，“我们关注药品获益和风险的比例，但药物的风险在研发阶段受样本量的限制，不能充分暴露，这给我们的评价工作带来了挑战。”

杨志敏介绍，在药品上市的审评审批中，CDE关注的风险点多与人体试验有关。“我们尤其重视药品开展的首个人体研究试验。”她解释，前期动物实验的结果对药品在人体内作用的借鉴意义有限，因此从动物实验到人体的首个试验非常重要。“越是采用新颖的治疗方式、全新靶点的药物，目前越是缺乏了解，越需要关注和警戒。”

CDE如此关注早期临床研究阶段的药物警戒，是由于在这一阶段，药物的不良反应会部分暴露，并因此可以得到及时补救。早期临床试验带来的悲剧在新药研发史上并不罕见。2006年，TGN1412首次用于人体Ⅰ期临床试验，其中6名健康志愿者在用药90分钟内均出现严重的全身炎症反应，并因病情加重、多器官功能衰竭被送入重症监护病房治疗。2016年，在法国开展的一项Ⅰ期临床试验出现重大事故，一名志愿者因此死亡。这些教训警示企业，在早期临床研究中要慎之又慎。但也正是因为药物不良反应的早期暴露，使得新药研究能进行早期调整，减小了企业损失和大范围伤害事件发生的概率。

在杨志敏看来，药企应该摆正对药物警戒的态度，认识到监测的目的是为提早发现药物风险隐患，有利于延长药品生命周期。“药品安全性监测的目的是了解、控制药物可能的风险，防微杜渐，保障用药安全。这就需要药企主动加强监测。”

“2016年全国上报药品不良反应143万份，其中来自企业的报告约为2万份，仅占总量的1.4%，这在一定程度上反映了药企对药品不良反应监测的态度。药企应该强化报告意识，提高监测水平和能力。”浙江省药品不良反应监测中心主任陶巧凤在“落实企业主体责任——报告与风险管理”分论坛上，提醒药企应主动作为。“仿制药生产企业要想生产出原研替代产品，应该在向监管部门递交药品不良反应监测报告的同时利用好国家监测中心的共享数据，不断完善产品；药品上市许可持有人应整合资源，对产品进行重点监测和全生命周期管理；而创新药企业则应积极收集相关数据，持续进行效益风险评估，在药品不良反应监测上做到主动监测、接轨国际。”

1999年5月24日，美国FDA核准上市的HMG Co-A 还原酶抑制剂（他汀类药物-statin）出现致死性横纹肌溶解症案例报告，由于该药品的安全性资讯有限，该药于2001年8月8日撤市，成为全球药物警戒领域的一个经典案例，也给全球流行病学留下一道永久的思考题：如果当时有可以进行个案搜索的电子医疗数据库和更好的分析方法，该药品命运会如何？

值得庆幸的是，随着信息技术的发展和信息系统的不断完善，医疗行为已经能够实现实时记录并产生了医疗大数据。如今，大数据已广泛应用于智慧医疗和个性化医疗领域，用以挖掘药品不良反应信号，计算药品不良反应发生率，实现由被动监测转为主动监测。

我国台湾大学健康资料研究中心主任陈建炜在“药品不良反应主动监测与大数据应用”分论坛上，介绍了国外建立电子医疗数据库的情况，目前英国、丹麦、加拿大、美国等在建设、利用电子医疗数据库方面都有成熟的经验。

我国目前较为成熟的电子医疗数据库主要有中国中医科学院中医临床基础研究所的电子病历数据仓库、全国城镇基本医疗保险数据和区域医疗数据库（宁波市鄞州区卫生信息平台）。北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系主任詹思延认为，这三个数据平台各有优缺点。比如区域数据平台的优势是社区代表性好，能够整合区域内多种健康数据，多暴露、长随访、多结局，适用于常见病、常用药的研究；缺点是缺乏全国代表性，不适合罕见病用药和用量少的药品的研究。

目前，我国电子医疗大数据尚处于起步阶段，但发展迅猛，已经建立了全国合理用药监测系统。截至2015年，该系统门诊处方数据量已达到447.89亿条，数据规模达到6.09TB。与此同时，北京大学牵头建立了“3C中国队列共享平台”，目的是共享队列部分数据并进行回顾性整合分析，利用CDM整合各队列的相关研究结果，协调整合形成新的前瞻/双向性队列。

首都医科大学附属北京儿童医院药学部主任王晓玲高度评价我国药物警戒的快速发展。她说，国家监测中心于2013年率先公开发布儿童药品不良反应监测数据，2013~2016年，我国儿童药品不良反应监测报告数量呈下降趋势，并促使一些儿童药修改说明书，增加合理用药警示。今年上半年，北京儿童医院还与国家监测中心开展合作，探索利用医疗大数据开展儿童用药上市后安全性主动监测的方法。

王晓玲也指出，当前利用医疗大数据开展药物警戒还面临一些挑战，包括医学信息概念繁多、临床分工精细、诊断治疗技术多样等，医疗大数据还是有待开发的宝藏。

太美医疗科技副总裁万帮喜表示，未来企业将承担药品安全的主体责任，反馈数据是企业的主要数据来源之一，随着技术的发展，数据的获得可能不再是难点，数据的利用需要清晰的业务指导，人工智能可以辅助提高数据分析的深度与效率。

“监管部门的重要责任之一就是在药品研发和上市后都要采取措施保证药品安全。”美国FDA CDER监测与流行病学办公室主任 Gerald J.Dal Pan博士多次强调药品上市后不良反应监测的重要性。在Gerald博士看来，对于药品安全风险的监测是全周期的，在药品上市后，企业和监管部门仍要不断了解药品的使用情况。在这个过程中， 自发报告的重要性不容忽视。“从美国的经验来看，上市后药品安全标签的变化中，自发报告促成的比例在一半以上。”

按照ICH E2D的定义，自发报告是医疗保健专家或消费者与企业、监管机构和其他组织的自发交流，以告知病人在服用一种或多种药物后出现的药物不良反应。Gerald博士介绍，一个良好的上市后自发报告，应该包括药物治疗的细节、病人的身体状况及病史、诊断文件、有关治疗过程、停药后不良反应是否消失以及再给药后的反应等细节描述。“我们希望通过报告及分析，明确什么样的措施对消除不良反应是有效的。这些自发报告将为药品上市后的监管行动决策提供数据支撑。”

然而问题在于，如何从上百万份报告中筛选出真正有价值的报告？此外，报告数量与药品不良反应事件并无确定联系，要对数据进行进一步分析，需要临床试验数据、药理学和其他数据的支撑，各机构如何开展有效的合作以获得这些数据支撑，这些问题令美国的不良反应监测机构人员头疼不已。

庞大的数据库及其分析工作的困难不仅仅困扰美国药品不良反应监测机构，在中国药物警戒事业阔步向前的过程中，怎样获取高质量数据并进行有效分析，同样是一个难题。为此，我国积极向国外取经。

一方面我国不断完善制度建设，提升报告质量。“我们正在组织起草《生产企业个例药品不良反应收集和报告指南》，这一指南将参照ICH E2B、E2D指南，在信息收集途径、报告流程、报表填写和报告评价、随访调查、数据管理等方面为药企提供指导，这在我国具有填补空白的意义。”国家监测中心化学药品与生物制品部部长董铎说。

另一方面，我国借鉴美国的“哨点制度”，加入互联网智能化因素，组建了药物警戒哨点医院联盟，开发便捷的网络报送系统，并搭建重点监测研究平台。利用这些新的监测手段，能从作为“哨点”的医疗机构主动抓取电子病历中的关键数据直报国家监测中心，还能对数据进行分析处理。这种智能化的处理手段，也是国际上解决药物警戒数据问题的趋势，如英国的“黄卡制度”，世界卫生组织的“白色应用”以及国际制药企业自身开展的监测，都应用了自动化系统和智能技术。“自动化和智能化将为药物警戒提供有效解决方案。”一位跨国药企安全警戒负责人说。

思深方益远，谋定而后动。据悉，未来国家监测中心将借助国家食品药品监管总局推进药品上市许可持有人试点工作的“东风”，大力推进药品不良反应企业直接报告制度，落实企业主体责任，促进相关法律法规的完善，大力推进 ICH相关指南的转化实施，并将积极搭建药品上市后研究平台，探索推进药品再评价工作。

“今天，药物警戒日益受到全球重视，国家监测中心的警戒理念正在从以合格药品正常用法用量为前提的不良反应监测，转变为发现、评估、理解和控制一切与药品相关的不良反应；工作重心从关注药品安全转换到关注患者安全，同时与国际组织开展密切合作，推动国家实施药物警戒制度立法的完善。”杨威说。