肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗进展

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种慢性进行性疾病，常累及上运动神经元（大脑，脑干、脊髓）、下运动神经元（颅神经核，脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉，致病机制尚不清楚。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。

美国报告ALS的患病率为4/100000~6/100000，中国尚无确切的流行病学资料。ALS有家族性和散发性两种类型。以男性多见，男女之比约为1.5:1~2:1。多数患者发病年龄为50~70岁。

ALS会给患者带来“毁灭性”的影响，目前还没有根治性的药物。经过多年的努力，延缓ALS病情蔓延的药物已经开始出现，比如Edaravone(依达拉奉)；而一些更具颠覆性、有望治愈ALS的方法正在探索中，比如反义疗法(Antisense therapy)、基因治疗(Gene therapy)以及干细胞疗法(Stem-cell therapy)。

缓解性治疗

ALS是一种慢性进行性疾病，延缓病情进展可谓是最直接的应对方式。广受关注的，由日本田边三菱制药开发的Edaravone(依达拉奉)已于2015年在日本上市；2017年5月，Edaravone治疗ALS也得到FDA的批准。这是20多年来该领域的首个新药。

Edaravone是一种的抗氧化小分子药物，多年来一直用于治疗中风。研究人员发现，这种药物也可以显著减缓ALS早期症状的恶化。

Edaravone并不是唯一的药物。由AB科学公司(AB Science)主导开发的Masitinib(马赛替尼)，在与Riluzole(利鲁唑)联合用药时能有效减缓ALS的病情进展。Masitinib(马赛替尼)可以抑制炎症反应中涉及的酶，这尤为关键，因为神经炎症性病变是ALS重要的症状之一。Riluzole是一种阻止特定形式神经传输的药物，多年来一直是大多数ALS患者的主流选择。

Edaravone(依达拉奉)的上市，是“老药新用”的一个成功案例。这激发了ALS患者组织尝试一些超适应症药物(Off-label drugs)的热情，这些药品包括：甲基钴胺素(methylcobalamin)、谷胱甘肽(glutathione)、硫酸阿托品(Atropine sulfate)、以及右美沙芬(Dextromethorphan)和奎尼丁(Quinidine)复方，如表1所示。

表1 一些ALS患者使用的超适应症药物

基因和细胞修复

分子遗传学飞速发展，这大大加深了人们对疾病本质的理解。全世界的科学家越来越多地采用基因测序技术来确定与疾病相关的基因和突变类型。利用分子生物学技术打开或关闭某些基因，甚至“编辑”患者的核苷酸序列，这逐渐成为疾病治疗的一种手段。

1. 反义疗法

在此背景下，反义疗法应运而生。反义疗法使用短小的DNA片段、RNA片段或其他的寡核苷酸，这些小核苷酸片段能与信使RNA的特定部位结合，阻断其蛋白质表达过程。对那些与ALS相关的重要蛋白质，其表达过程都可以采用反义疗法进行阻断。这一领域开发的焦点集中在超氧化物歧化酶(SOD)和C9ORF72蛋白。美中不足的是，受SOD和C9ORF72影响的ALS患者比例很小，分别只有2%和10%。这也意味着，即使这两种治疗方法成功上市，也只有小部分ALS患者群体受益。

2. 基因治疗

一种更具冒险精神，也更持久的治疗方式是基因治疗。基因疗法，简单来说就是在ALS患者的细胞中插入新基因以取代原有的缺陷基因。首先要知道添加哪些基因，怎么添加，以及让新基因发挥正常功能而不带来其它的风险，这过程充满了挑战。但ALS已经触碰到基因治疗的“门槛”。

值得一提的是，与ALS病情相似的脊髓性肌萎缩症(SMA)已经在一些基因治疗的研究中取得阶段性的成果。虽然ALS的突变基因与SMA不同，但它们都影响相同的运动神经元细胞，ALS可以借鉴SMA基因治疗的技术手段。

另外，在ALS的基因治疗中，除了运动神经元细胞，其他细胞也可以作为基因治疗的靶标，比如胶质细胞。胶质细胞环绕在运动神经元细胞周围，并起到支持的作用，有证据表明，胶质细胞内进行基因修饰也有助于恢复运动神经元的功能。

3. 干细胞疗法

另一种极具潜力的治疗方式是干细胞疗法，它广受关注并被寄予厚望。世界各地的几个研究小组正在研究干细胞治疗ALS的可行性，这些干细胞可以增殖并分化成各种各样的细胞，以保障运动神经元细胞的活力和功能。

位于耶路撒冷的哈达萨医学中心(The Hadassah Medical Center)，研究人员开展干细胞治疗ALS的临床试验中，从病人自身的骨髓中提取干细胞，在体外培养并给予外界刺激，以产生神经细胞生长因子，然后将这些细胞移植到病人体内。II期临床试验显示，87% 的ALS患者病情得到控制。

位于明尼苏达州罗切斯特市的梅奥诊所(The Mayo Clinic)，由神经学家Anthony Windebank领导的研究小组，正在使用间叶基质干细胞(Mesenchymal stromal cells)来探索干细胞治疗ALS的路径。间叶基质干细胞从脂肪组织中分离出来，这些细胞分泌微量的蛋白质，能支持运动神经元的存活，并具有调节免疫系统的功效。梅奥诊所的研究人员已经完成了I期临床试验，实验结果表明该疗法的安全性符合预期，II期临床试验即将开始。

位于加利福尼亚州洛杉矶的西达斯西奈医疗中心(Cedars-Sinai Medical Center)，这里的研究人员将开展基因治疗和干细胞疗法结合治疗ALS，这是一个颇具想象力的项目，目前I期临床已经获得FAD的批准。

结  语

ALS患者类型多样，且致病原因不清楚，这是横亘在ALS治疗道路上的一大障碍。目前已经有缓解病情的药物问世，但最终治愈还有很长的路要走。令人欣慰的是，反义疗法、基因治疗以及干细胞疗法等新技术已经在ALS的治疗上取得了长足的进步，毫无疑问，在前进的道路上一定还会有很多的失败与质疑，但这至少给ALS患者带来生的勇气与希望。

责编：Holly