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药品工艺验证目的是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺，能持续有效地生产出符合预定的规格标准和质量的药品的文件。一个成功的药品工艺验证应该有以下特点：(1)根据各工艺参数对产品质量的影响进行风险评估；(2)在验证过程中应尽可能多点高频取样，以获得足够多的信息支持验证结论，以证明工艺过程的稳定性和重现性。

本文将从药品工艺验证条件入手，以典型原料药生产工艺流程为例，介绍了其生产工艺流程。从工序质量的四要素验证方案、统计分析、实例说明、工艺的风险评估与控制措施四方面设计了（第一阶段同步验证三批）工艺验证方案。方案设计以统计学、假设检验与风险评估理论为支持的。

先决条件的确认，在进行药品工艺验证批生产之前，需要对药品工艺验证的先决条件进行确认，这些先决条件包括（但不限于）以下几点：

1.1人员及培训

人员应该具备相应的资质，培训上岗，多种形式的考核评估。

1.2设备

仪器仪表等部件经校验或区间核查，厂房设备整机有完整的验证，按要求维护，按卫生周期进行清洁消毒。

1.3厂房

与工艺适宜的场地，易操作的空间，人物流设计合理。

1.4环境

防昆虫措施恰当，与品种相适应的环境，从舒适到洁净，经验证符合标准。

1.5公用系统

使用的公用系统（水、电、气、冷）应经验证，并满足生产要求。

1.6物料

供应商，其产品满足工艺与质量要求，经验证合格。

1.7工艺研究充分

验证应选择工艺区间任何一个条件，以证明现有设备与方法与工艺成果有重现性和稳定性。

首先，需定义单元操作，纳入验证内容。药品工艺验证应该包括影响产品质量的所有关键工艺步骤，应对所有关键工艺参数进行验证，例如物料配比、温度、时间等。与产品质量无关的安全、环境等非关键工艺参数，例如空气中的有机气体浓度等不包括在工艺验证范围内。

图1是一个化学原料药的典型工艺流程，可定义为十三步单元操作，即合成反应、过滤、萃取/分离、脱色、过滤、水解/分层、脱色、过滤、结晶、离心、干燥、过筛、包装。

图1是一个化学原料药的典型工艺流程

药品工艺验证一般分为二个阶段：同步三批为第一阶段；持续工艺验证为商业化生产每一个批次纳入验证为第二阶段。本文阐述第一阶段工艺验证方案，第二阶段工艺验证不作阐述。第一阶段同步验证需列出批量与预计生产时间。

本处以第一步合成反应单元操作为例，探讨其单元操作验证方案。

合成反应单元操作目的：通过化学反应，使其生成物浓度达到98%，其反应物残留小于2%。

图2为单元操作局部流程，所用物料加入顺序为：先液体，后固体的原则。

图2单元操作局部流程

3.1工序质量的四要素验证方案

3.1.1物料比例

物料比例方案可参见表1。

3.1.2工艺条件

引入工序能力概念：

(1)Cp(工序能力指数)表示工序能力满足产品质量的程度。

Cp=（Tu-Tl）/6s                          (1)

其中，Tu，Tl-----分别表示上，下规格限；

          s-------表示标准差。

(2)Cpu(上单侧工序能力指数)表示只有上限要求，而对下限没有要求的工序能力指数。

Cpu=（Tu-x）/3s                           (2)

其中，x-------表示均值

(3)Cpl(下单侧工序能力指数)表示只有下限要求，而对上限没有要求的工序能力指数。

Cpl=（x- Tl）/3s                             (3)

(4)Cpk(短期工序能力指数)：当产量质量特征值分布的均值x与公差中心M不重合，即有偏移，不合格率必然增大，Cp值降低，故不能反映有偏移的实际情况，需加以修正。

    Cpk =(T-2E)/6s                             (4)

    T= Tu-Tl                                       (5)

    E=|M-x|                                        (6)

    M=（Tu+Tl）/2                             (7)

其中，M-----表示公差中心；

            T----表示公差的幅度；

            E----分布中心X对于公差中心M的偏移。

因此，工艺条件的验证可借鉴工序能力理念，选择工艺条件中的关键参数进行评估分析，如反应时间等。工艺条件验证方案可参见表2。

需说明一点：本次工序能力指数可作为下次工序能力指数的参考，从而能比较工序能力的稳定性。同时，建议用持续工艺验证的工序能力批数为标准，持续工艺验证样本数多，其代表性强。

表1物料比例

表2工艺条件验证方案

3.1.3取样计划

可依据“计数抽样检验程序”(GB/T2828.1-2012)标准作取样计划。表3为该标准中抽查样检验用表，表4为正常检验一次抽样方案。工艺验证可采用Ⅲ水平。

第一步合成反应单元操作中，反应罐可视为一个取样对象，表3中Ⅲ水平之下一般检验水平的平的样本量字码为B，查取表4可知样本量为3。

这样可将反应罐纵向分三截面，每一个截面取一个样。其中，上部截面多取一个样为日常混合样。

表3抽查样检验用表(样本量字码)

表4正常检验一次抽样方案

说明：(1)  表示箭头下面的第一抽样方案，如果样本量等于或超过批量，则执行100%检验；

(2)  使用箭头上面的第一抽样方案；

(3)Ac，Rc分别表示接受数，拒收数。

3.1.4中间体质量特性

中间质量特性包括定型指标与定量指标。其中：定型指标，如溶液澄清的直接表现与标准的比较,标准是参照物；定量指标,基于样本对总体的无法估计的原因，其工艺验证需做统计分析，中间质量特性定量指标统计分析方案可参见表5。

表5中间质量特性定量指标统计分析方案

3.2统计分析

统计分析的目的是考察工艺的稳定性，即同批间不同位置与不同时间样品的一致性分析。

取样要求：不同位置或不同时间取样，有独立样至少三个以上，并取混合样，分别检验。

每个样品与标准判断比较；

这里引入统计学及t检验理论，其中t检验是假设检验中最常见的方法，它是以t分布为基础的，由于t分布的发现使得小样本统计推断成为可能。

统计分析时可用临界值方法：(1)确定零假设和备择假设；(2)抽取随机样本；(3)确定适当检验统计量并用样本数据计算其具体值；(4)确定显著性水平，计算临界值及拒绝域；(5)比较检验统计量的值与临界值，决定拒绝还是无法拒绝原假设；(6)给出假设检验的结论。

工艺验证中，独立样之间计算RSD或t检验≤工艺主参数或临界值（该列举主参数为含量2%，水分10%，杂质10—20%），标准取样取决于数据统计，来源于持续工艺验证的样本。符合判断为独立样之间有一致性或无差异。

其计，RSD-----相对标准偏差；

t检验-----分单总体检验或双总体检验。其中，单总体检验是检验一个样本平均数与一个已知的总体平均数的差异是否显著。当总体分布是正态分布，那么样本平均数与总体平均数的离差统计量呈t分布。

设每个独立样x与混合样品y之让构造一个统计量d：di=xi-yi，

 则d1=x1-y1，d2=x2-y2，……，dn=xn-yn，则平均统计量，

      μ为总体参数，其可为理论值或标准值。以主参数含量为例，零假设H0：含量μ≤μ0=2%，备择假设H1：含量μ＞μ0=2%。根据公式计算检验统计量t，零假设H0：

其中，

μ0-----标准值；

S-----标准偏差；

n-----样本量

判断:t应小于临界值，独立样与混合样无差异。一般而言，商业化生产只监控混合样。

关于详实的计算分析请参阅统计学及t检验方面书籍。但必注意：(1)为了达到工艺的重现性目的，需进行不同批号之间的一致性分析；(2)三个批号之间独立样平均值的RSD分析;(3)三个批号之间混合样的RSD分析。其他工序验证按上述方法进行。

3.3.1指标稳定性统计分析

以某产品含量指标为例，各批次各单份样品“含量”检验结果的均值为统计特征值，计算RSD值，计算公式：

 其中，

S----标准差；

xi-----各检验值；

x ̅------样本均值；

n-----样本量；

RSD------相对标准偏差。

可接受标准：RSD≤RSD0，RSD0=2.0%。(其中，RSD0为工艺设定的相对标准偏差)

确认结果：产品含量稳定性确认结果参见表6。

表6产品含量稳定性确认结果

本文基于统计学、假设检验与风险评估等理论支撑，从工序质量的四要素验证方案、统计分析、实例说明、工艺的风险评估与控制措施四方面探讨了工艺验证方案的设计，本文及提出的工艺验证方案将工艺验证具体化，其即适应原料药生产，也适应制剂工艺验证。

结论：(1)工艺验证数据来源，同步三批生产记录；(2)工艺验证不同于商业化生产，有验证的取样计划，多取样，做独立样与混合样，证明批间的稳定与样本的代表性，从而为决定商业生产取一个混合样代表批工序质量的依据。 (3)工序质量的要素：处方，工艺条件，取样计划，中间体质量是验证核心。