注射剂仿制药开发与上市注射剂再评价 ——方达医药药学研究部总经理张家艾

张家艾博士首先分享了全球普通注射剂、复杂注射剂和全球注射剂仿制药市场的市值统计数据，他表示注射剂是一个相当大的市场。每年约2400种注射剂产品在研发中，中国注射剂市场需求更大，使用率为各种用药的65%。随后，张博士通过分析注射剂、复杂注射剂、注射剂仿制药的特点，指出中国仿制药对公众医疗保健发挥着重要作用。同时，确保安全性与等效性是重中之重。

从2012年固体一致性评价方案制定，到2015年至2016年国家一致性政策逐渐明朗。我国仿制药固体制剂质量一致性评价的评价方法从原来优先考虑体外试验，同时保留企业开展临床研究的权利，到采用溶出方法评价和同时进行生物等效性（BE）试验评价。这是一个漫长的过程。2017年5月CFDA颁布《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿），时隔7个月后又出台《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》征求意见，可以说注射剂一致性评价技术要求的出台时间早于业内预期。张博士指出征求意见稿的内容与国际注射剂药品监管法规体系基本接轨，但没有限定首批开展注射剂的范围，也没有限定期限。同时，他概括分析了征求意见稿中需关注的参比制剂选择、处方工艺技术要求、原辅料及包材质量控制技术要求、以及改剂型和改盐基注射剂的基本考虑和稳定性研究等技术要求。

注射剂一致性评价的政策已经基本明确，一部分注射剂一致性评价企业目前暂处观望和学习的阶段，也有一部分已经着手注射剂产品自检并调研参比制剂筛选准备入手，还有一部分已启动药学研究。张博士就如何开展注射剂一致性评价的技术要点和基本要求，由浅入深地作了细致到位的剖析。

首先，他简要介绍了注射剂概念、类型和注射剂的给药途径。其次，他对注射剂的FDA联邦法规政策和CFDA意见稿在辅料要求和BE豁免上进行比对分析。在辅料选择上，FDA和CFDA同时提到， 注射剂一般来说其辅料组成应与参比制剂相同，用量也需相同；在针对BE豁免上，FDA法规政策中有相关条例，但CFDA征求意见稿则目前还没有特别指出BE豁免的要求。张博士指出，参照FDA的意见非复杂注射剂可以得到BE豁免，复杂注射剂应需开展BE试验，药学等同加上生物等效才能达成与原研药一致的治疗等效。

同时，张博士介绍了复杂注射剂一致性评价的药学研究内容。通过实际产品的数据说明了注射剂一致性评价药学研究中的反向工程研究的重要性。注射剂评价的难点在于参比制剂难寻、原辅料风险、生产质量风险、包装材料风险、不溶性微粒和热原风险、生产基地和设施及无菌生产保障的质量风险。复杂注射剂相较于常规注射剂，还应考虑功能性辅料风险、生产质量风险、复杂注射剂的特有风险。张博士指出，注射剂应重点关注原料药质量控制和辅料质量控制，注重关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）和关键辅料属性（CMA）等。

最后，张博士通过具体分享了铁-碳水化合物复合物仿制注射剂、丙泊酚注射乳剂、注射用两性霉素B脂质体、甲泼尼龙注射混悬液4个复杂注射剂的案例，为药企注射剂再评价提供了诸多研发思路。

张博士强调注射剂再评价应遵循CFDA、FDA、ICH指导原则，牢记注射剂再评价关键点是安全性、有效性、质量可控性，树立风险分析、评估和风险控制的意识。同时，他针对注射剂和复杂注射剂型的特点进行系统、全面的讲解。

注射剂及复杂注射剂产品是一个大市场，张博士建议国内药企应通过注射剂再评价提升产品质量，建立技术平台为企业的长足发展打下基础，把握复杂注射剂、注射给药系统、新型给药装置的建设机遇，提高药企的市场竞争力和市场占有力。