重结晶是原料药制备工艺中的重要工序,重结晶工艺合适与否会直接影响所得产品有关物质是否合格,晶型是否与目标晶型一致,直接影响API的关键质量属性是否能达到设计目标。
结晶溶剂选择的一般原则:对欲分离的成分热时溶解度大,冷时溶解度小;对杂质冷热都不溶或冷热都易溶。沸点要适当,不宜过高或过低,如乙醚就不宜用。 或者利用物质与杂质在不同的溶剂中的溶解度差异选择溶剂,判定结晶纯度的方法:理化性质均一;固体化合物熔距≤ 2℃;TLC展开呈单一斑点;HPLC或GC分析呈单峰。
下面谈谈我对重结晶实验要素的一些看法:
溶剂方面:是制备结晶的关键所在。选择时可用少量各种不同溶剂试验其溶解度,包括冷时和热时。一般首选乙醇。另外,尽可能选择单一溶剂,这样在大生产时也可较好的解决母液回收套用问题,降低成本。研究时,混合溶剂一般会有更好效果。还有安全,价廉也是考虑因素。
结晶条件:主要指温度,压力,是否搅拌等。温度很重要,一般我们都是低温冷藏,其实有时还需要高温保温!这主要需摸清其溶解度的关系在确定结晶温度。搅拌也是一个影响因素,他对结晶的晶型,结晶的快慢都有影响。
另外选择梯度降温的条件对晶型和收率影响也较大,还有就是加晶种的时机:晶种加得过早,晶种溶解或产生的晶型一般较细;加的晚,则溶液里可能已经产生了晶核,造成结晶可能包裹杂质。
关于溶剂的选择,选择适当的溶剂对于重结晶操作的成功具有重大的意义,一个良好的溶剂必须符合下面几个条件:
1、不与被提纯物质起化学反应;
2、在较高温度时能溶解多量的被提纯物质而在室温或更低温度时只能溶解很少量;
3.对杂质的溶解度非常大或非常小,前一种情况杂质留于母液内,后一种情况趁热过滤时杂质被滤除;
4.溶剂的沸点不宜太低,也不宜过高。溶剂沸点过低时制成溶液和冷却结晶两步操作温差小,团体物溶解度改变不大,影响收率,而且低沸点溶剂操作也不方便。溶剂沸点过高,附着于晶体表面的溶剂不易除去。
5.能给出较好的结晶。在几种溶剂都适用时,则应根据结晶的回收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是否易燃、价格高低等择优选用。
热过滤得到的滤液冷却后,晶体就会析出。用冷水或冰水迅速冷却并剧烈搅动溶液时,可得到颗粒很小的晶体,将热溶液在控温条件下静置使之缓缓冷却,则可得到均匀而较大的晶体。如果溶液冷却后晶体仍不析出,可用玻璃棒摩擦液面下的容器壁,也可加入晶种,或进一步降低溶液温度。如果溶液冷却后不析出品体而得到油状物时,可重新加热,至形成澄清的热溶液后,任其自行冷却,并不断用玻璃棒搅拌溶液,摩擦器壁或投人晶种,以加速晶体的析出。若仍有油状物开始析出,应立即剧烈搅拌使油滴分散。
从我的经历来说,重结晶的溶剂选择很重要,可是有些化合物经常很难选到合适的重结晶溶液,而且需要重结晶的样品的量也不能太少,重结晶对于样品的损失也是较大的。单晶样品的制备很可能是晶体结构分析最重要的阶段,因为没有高质量的衍射数据,许多分析将证明是成问题的。
结晶过程涉及气体、液体或溶液相中的离子、原子或分子有序的进入固态中有规则的位置。初始阶段是形成晶核,接着的是在晶面上的沉积,后者可被考虑为流体与晶体间的动力学平衡,当向前速度占支配地位时,晶体就生长,影响平衡的因素:包括晶体表面的化学性质,被结晶物质的浓度,晶体内和晶体周围介质的性质。晶体的形成是发生在出现临界大小的晶核以后,此时生成自由能由正值,零变为负值。成核速率随过饱和度显著增加,为了限制晶核数量,过饱和度应尽可能的低,过饱和应慢慢到达,一旦到达这种低程度的过饱和以后,就要小心控制,使少数几颗晶核在准平衡状态下,慢慢生长。在成核过程中,外部物体,诸如灰尘颗粒,往使得成核过程热力学上更有利,所以这些颗粒要通过离心分离或过滤的方法事先去除。加晶种方法也常是控制晶核数量一种方法。