CRC课堂：在临床试验过程中如何解读临床试验方案

CRC（临床研究协调员）是指经主要研究者授权，根据法规、GCP和方案要求，在临床试验中协助研究者进行非医学判断的相关事务性工作的人员。CRC作为临床试验的参与者、协调者，是衔接各部门的纽带，将各位研究者、工作人员及相关部门紧密地联系起来，共同完成临床试验。CRC的工作范围涉及到临床试验的各个方面，深入理解方案的医学设计，参与方案的评估，也是CRC的职责，包括以下几点：

• 方案整体把握：确定方案的目的和设计，审核和评估方案的清晰度、完整性，保护受试者安全和利益。

• 可行性评估：试验前评估方案的可行性，受试人群的实际存在性。评估方案是否符合科学性、伦理性。

• 细节把控：入排标准严格把控，防止或阻止方案偏离，及时发现、追踪、报告、记录不良事件。

临床试验方案是临床试验的灵魂，它为试验的实施提供了依据、方法和标准，是对药品进行有效性和安全性评估的主要文件，直接决定临床试验方案的质量和整体进度。

临床试验分期与分类

按照研发阶段分为I期、II期、III期和IV期，按照研究目的分为临床药理研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。

I期临床药理研究：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为II期临床试验确定探索性剂量范围，研究安全耐受剂量和药代动力学，参与试验人数不少于20~30例。

II期探索性临床试验：治疗作用初步评价阶段，目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

III期确证性临床试验：通过较大样本量的随机对照试验，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

IV期上市后研究：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段，目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应。

药物系列研究的一个首要逻辑是：先前研究的结果应影响后续研究的计划。每一个阶段的临床试验，目的是为了知道下一个临床试验所要做的内容，提供数据支持。每一个产品背景不同，临床试验分期与类型存在差异。研究计划应经常随着研究结果而作适当的改变。

疗效评估

疗效观测指标应该尽量选择量化、重复性高、观测方法明确具体的指标。通过疗效评估指标，可快速掌握临床试验方案的灵魂和要素，疗效评估指标可分为主要疗效指标和次要疗效指标。

主要疗效反映试验药物的作用靶点和治疗特点，需针对试验的主要目的制定。主要疗效指标，特别作为主要疗效指标的替代指标可能随着医学认识发展和科学的进步会有变化，如肿瘤药物临床试验终点早期多使用客观缓解率（ORR）为替代指标，现在更多的直接使用总生存率的终点指标。又比如说，现行糖尿病的治疗药物指标明确规定糖尿病的治疗药物，主要终点指标只能是糖化血红蛋白（Hb1AC）。因此主要疗效评估指标要根据实际情况制定。次要疗效指标对主要疗效指标起支持辅助作用。

治疗方案

治疗方案中包括用药时间、用药剂量、用药周期、剂量调整标准、样品存放等。

临床试验方案设计会以流程图方式体现出来，因此流程图作为是整个方案的核心，也是研究者通常操作时候最关注的内容。纵列按实际操作顺序排好，横列是检查周期和时间点，备注中要明确每个标注信息的含义，提示操作者时间点和检测内容，简明扼要。一个完美的流程图可以不用查找方案即可完成操作。

临床试验首先是一个医学行为，医学判断贯穿项目执行的始终，而评定一个临床试验项目成功与否，与研究设计的科学性、严谨性、可操作性分不开。临床试验设计涉及内容十分宽，要求有临床医学，药理学，毒理学，数据统计等多学科背景。而对于CRC而言，在项目执行的效率和质量方面成为owner，始终带着思考去工作，深入理解方案设计的医学逻辑和理念，才会更好协助研究者分析和解决问题。

时岚老师重点从以下几点解答CRC在工作中遇到的方案解读方面的疑惑：

目标人群

临床试验方案中，对于受试者的筛选和入组都有严格的规定或条件限制。合适的入选和排除标准，可确保试验药物用在正确的受试者群体上，以反应药物的作用。入选和排除标准不仅关系到疗效和安全性的检测，还关系到受试者的招募速度。

CRC需要逐条理解入选和排除标准，例如方案中写明确排除无法控制的高血压II级以上患者，就要明确无法控制的高血压II级的定义。CRC要学会找出每个临床试验方案中入选或排除标准的共同点，知情同意书、避孕、年龄、体重、肿瘤分期等，通过举一反三快速掌握入选和排除标准。

若患者发生不良事件、依从性差影响疗效和判别或不符合入选标准而误纳入，根据临床试验方案要求，是需要退出本次临床试验的。例如：方案中明确写入组年龄≤65岁，但是目前有一位66岁的病人，一定需要退出吗？ 时老师建议，若入组年龄这样的标准对疾病无多大影响，对主要疗效也无多大影响，CRC在工作过程中虽要严格遵守临床试验方案，但也要学会灵活把握。

不良事件

临床安全性评估主要内容是不良事件的出现。观察患者服药后生命体征（体温、心率、血压、呼吸）变化，并对患者进行常规、特殊检查（根据药物作用特性安排），以不良事件发生率作为安全性的主要指标。

不良事件与试验药物因果关系的判定、严重不良事件的上报程序与处理措施，在临床试验中十分重要，处理不当会给受试者带来风险。每个研究中心的研究者描述不良事件的名称存在差异，例如同样是腹部不适，有些研究者会写腹痛，有些会写为腹胀。CRC要拓宽知识面，带着思考去工作，遇到不懂的问题及时查找资料或询问研究者，才会更好协助研究者分析和解决问题。

方案违背和方案偏离

方案违背是指偏离研究方案，以至于影响受试者的权利、健康等或影像研究数据的完整性、准确性和可靠性。方案偏离是指偏离研究方案，但并未造成严重后果，例如因节假日原因造成的访视超窗。对于方案偏离和方案违背，CRC需要做好记录，告知研究者以做出相应的处理措施，同时与患者及时沟通，临床试验需要每一个参与人的配合，这样才能使方案违背和偏离在第一时间得以纠正或解决。

最后时岚老师给大家分享了几个快速理解方案的方法与建议，其中最好的方法就是通过自己对于方案的归纳总结，绘制出便于自己查阅和理解的图表，并写上备注帮助理解记忆。另外，方案不是独立存在的，可以结合方案，有针对性地关联阅读CRF、ICF、SOP等，不仅对临床试验的整体设计有了了解，也加深了对试验方案的理解。

药物临床试验方案的撰写不是一个简单的过程，设计时的每一个步骤都要充分考虑方案的专业性、可操作性及试验完成后统计分析的需要。方案撰写是获取信息并分析综合，最后定下方案的过程，且方案的设计需要在不同的阶段作不同的考虑。因此理解与执行方案更需要专业的态度和知识，唯有此，才能保证临床试验的专业性和精准性。时岚老师以一句话结束本次课程；“书山有路勤为径，学海无涯苦作舟”，谨此鼓励各位CRC在临床试验方案解读方面进一步努力。