一年一度的ASCO年会已经落下帷幕。众所周知，ASCO年会是最重要的临床肿瘤研究结果发布、交流平台，聚集了众多关键的新药临床试验结果。在本次的ASCO年会上，亚盛医药展示了两项分别针对BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252和新靶点IAP抑制剂APG-1387的研究进展，引发了全球的高度关注。【肿瘤资讯】特邀亚盛医药的董事长杨大俊博士介绍最新的研究成果，并展望中国的医药行业未来的发展方向。
亚盛医药董事长杨大俊博士（左五）携团队在ASCO现场
亚盛医药两项研究亮相本次ASCO
亚盛医药ASCO壁报展示
杨大俊博士：本次ASCO年会展示了亚盛医药两项最新的临床研究成果，而在之前4月份的AACR会议上，我们展示了五项研究，主要以是临床前期研究为主。
亚盛医药中、美、澳三国临床试验主要研究者齐聚ASCO
第一项研究的是关于针对BCL-2/BCL-xL的双靶点抑制剂APG-1252。BCL-2和BCL-xL的主要功能是抑制细胞凋亡，参与肿瘤的进展和耐药。APG-1252是高效的Bcl-2家族蛋白抑制剂，显示出广阔的抗肿瘤活性。
APG-1252作用机制图
在这一领域，我们积累了20年的经验，在全球处于领先地位。在此之前，美国艾伯维公司也有一个类似的双靶点抑制剂叫ABT-263（NAVITOCLAX），这个药早在十年前就进入临床。但药物进入临床后发现了“on-target toxicity”，即由于在外周血中成熟的血小板上也表达BCL-XL蛋白，从而会引发血小板毒性。因此ABT-263在抗肿瘤治疗的同时，也杀伤了血小板，造成了严重的剂量限制性毒性。亚盛医药花费了5年的时间来解决这一问题，APG-1252在临床前的研究就显示，在保证抗肿瘤活性的前提下，血小板毒性减少10倍以上，安全性更优。
在本次ASCO年会上，我们报道了APG-1252在美国进行的I期研究结果。截止至2018年4月14日，研究共入组了14例患者，分别接受10-160mg范围内6个剂量组的治疗，尚未达到最大耐受剂量（MTD），并且所有入组的患者均没有观察到明显血小板减低的副作用，这也是APG-1252与同类药物差异化开发的亮点之一。基于我们临床前研究结果显示，APG-1252可对小细胞肺癌单药治疗有效，因此我们在美国进行的I期临床中，针对性的入组了小细胞肺癌患者。令人振奋的是，其中一例患者在相对较低剂量组，即40mg剂量上取得了非常好的疗效，患者在治疗两个周期（每个周期28天）后，3个靶病灶（肝脏2个，淋巴结1个）总和缩小超过30%，达到部分缓解（PR）；此外，病人的获益持久，目前已经接受了12个周期的治疗，治疗过程中每两个月进行一次CT复查，至今患者的肿瘤已经缩小超过50%，且没有出现包括血小板减低在内的副作用。这在小细胞肺癌治疗方面是一个非常大的突破。
APG-1252壁报摘要
-截止至2018年4月14日，共计14 例(包括6 例小细胞肺癌) 受试者接受 APG-1252 治疗，剂量范围10-160mg。
-APG-1252在所有剂量组组耐受性良好，未达到MTD，大多数的不良事件为1级或2级， 没有因不良事件导致的治疗中止。
-APG-1252 在10-160 mg剂量范围表现成剂量比例的药代动力学（pk）特性。
-在40mg剂量组，一例小细胞肺癌受试者获得确定的部分缓解，缓解持续时间已达到12个周期（每周期28天）。
-除了该I期研究，2个评估APG-1252在晚期小细胞肺癌和其他实体瘤中的I/II期临床研究正在中国和澳洲开展。
小细胞肺癌是一类非常难治的肿瘤，过去20年美国FDA没有批准一个靶向药物。虽然在整个肺癌中，小细胞肺癌只占15-20%，但目前缺乏非常有效的药物，一线、二线都是采用化疗药，其中复发难治性患者中总体的有效率约为10%。过去很多的靶向药物都在小细胞肺癌上进行过尝试，但均以失败告终。因此，从临床治疗的效果来讲，小细胞肺癌比胰腺癌、脑胶质瘤可能还要难治。过去20年，胰腺癌和脑胶质瘤尚有1-2个药物获批，虽然疗效有限。目前来看，小细胞肺癌最有前景的药物可能是PD-1/PD-L1抑制剂。我们入组的这一例患者，是在接受了化疗和PD-1抑制剂进展之后，接受 APG-1252治疗，取得持续的PR（部分缓解），目前患者的疗效已经持续12个月，这是一个非常显著的突破。在ASCO现场展现时，也吸引了众多研究者期待与我们进一步合作，其中包括很多跨国公司。
第二项研究是关于IAP抑制剂APG-1387， IAP为细胞凋亡抑制蛋白。APG-1387从机理上讲，通过抑制IAP家族蛋白中XIAP, c-IAP1/2的活性后，可以激活凋亡蛋白酶，导致细胞凋亡。
APG-1387作用机制图
在本次ASCO年会上，报道了APG-1387在中国进行的I期研究结果。本研究由中山大学肿瘤医院徐瑞华院长担任主要研究者（PI），APG-1387治疗从0.30mg开始剂量递增到45mg，即初始剂量的150倍，均未出现三级以上的毒副作用，也未达到最大耐受剂量，提示该药具有良好的安全性和耐受性。
-截至2018年1月15日，共计28名受试者接受了8个剂量组的APG-1387治疗（0.3-45mg）。
-APG-1387耐受性良好，大多数不良事件都是可以控制的，未达到MTD。
-APG-1387的人类PK数据显示按剂量比例的暴露，几乎线性的体内消除，在血浆中没有发现明显的积累。
-除了这个I期研究外，还在美国开展APG-1387与PD-1 抗体Pembrolizumab或化疗联合在晚期实体肿瘤或血液恶性肿瘤患者中的I/II试验。
目前来看，我们已达到临床I期的主要研究目标，即初步评估了APG-1387的安全性和药代动力学。结合APG-1387临床前的作用机理，以及同类靶点药物的研究数据，APG-1387在临床治疗上需要联合用药，特别是和PD-1/PD-L1抑制剂的联合，可以产生很好的协同作用。APG-1387和PD-1抗体临床前的协同作用已经在4月份的AACR会议进行了汇报。目前两药联合的临床试验已获得美国临床研究中心的伦理批准，正在美国开展研究。
虽在中国还未开展APG-1387与免疫治疗的联合，但中山大学肿瘤医院已经进行了APG-1387和化疗的联合的I期临床研究，治疗包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤以及转移性结直肠癌。目前我们也正在积极寻求在中国开展APG-1387和PD1/PD-L1抑制剂的联合，但由于目前国内仅刚获批一个PD1抑制剂药物，且中国开展临床试验的要求可能比国外更严格，所以进展的相对缓慢。但我们也积极的和伦理委员会沟通，相信很快可以在中国开展类似的研究。
最后，需要强调的是，在本次ASCO大会上报道的这两个药物——APG-1252和APG-1387，在国内都是同类药物中第一也是唯一进入临床的项目，填补了中国空白。APG-1252相比于同类产品，解决了血小板毒性的难题，具有国际领先差异化开发的优势。
创新是中国的医药行业未来的发展方向
杨大俊博士：创新将是未来的方向，也是目前整个医药行业研发的重点。我们可以从以下几个方面看待这一问题：第一，从整个市场需求而言，仿制药虽然也有需求，但创新药解决了“未满足的临床需求”，解决了目前临床上的难题。以肺癌为例，虽然以非小细胞肺癌为主，占80%，但目前非小细胞肺癌已有很多有效的药物获批，患者的生存期相比过去有了显著的提高。如果要再开发非小细胞肺癌的药物，一方面面临很大的竞争，另外，临床需求相对不那么大。创新药最大的动力就是解决临床上未满足的需求，这也是我们做创新药企业的使命。
第二，企业在创新药物研发过程中和未来进入市场后，都需要政府政策的支持。为了满足病人的需求，提高治疗效果，政府需要制定各种有利的政策。回顾美国的医药发展历史可以看到，政府每年的投入力度非常大，且80-90%的资源都是集中在创新药。从对全球创新药贡献的比例来讲，美国每年批准的创新药的数量超过全球的50%；从创新药的市场销售或份额来讲，美国也是将近全球的40%。正是因为美国对创新生物制药的支持力度居全球首位，使得创新药的市场和数量能够达到全球第一。中国目前正从仿制走向创新，这需要一定的时间，也需要政府政策的支持。
第三，企业需要资本的支持，这一点缺一不可。从长远来讲，随着中国创新新药数量的增多，既可以满足中国病人的未满足的临床需求，同时医药是没有国界的，中国的创新药也能走向世界，在全球市场上占有一席之地。
就目前而言，在三个方面我们是非常落后的：第一，对全球创新药的贡献，中国目前是0。第二，全球销售最好的100个新药，中国的贡献也是0。这也是可以理解的，目前中国投入的时间不够、政府政策尚未完全到位。第三，从全球制药企业五十强的角度来看，中国也是0。评估五十强就两个指标，一是销售额，二是研发投入。
亚盛医药关注高难度、多挑战的靶点，7个产品获16个IND
杨大俊博士：创新医药企业的创始人或高管，其实首先是一个科学家，企业的最重要的特色就是保持我们最早做科学的追求——一定要创新。亚盛医药从2010年创办起，我们的定位就是在中国做全球创新的药物，进军全球市场。那在这个大目标的前提下，我们在两个方面是全球领先的：第一，从药物设计来讲，亚盛医药关注高难度、多挑战的蛋白-蛋白相互作用靶点。目前FDA批准的这类药物只有3个，其中1个在肿瘤领域。第二，从生物学的角度来讲，在针对细胞凋亡通路靶点的药物开发中，我们做到了领先。目前直接诱导细胞凋亡的药物，FDA只批准了1个。
目前我们公司8个全新的产品处于开发链条，其中有7个已经在中国、美国、澳大利亚进入临床I/II期。这7个药物都是针对不同靶点的产品，其中APG-1387有两个不同的适应症，除了抗肿瘤，还有可能治疗乙肝，乙肝适应症今年初已在中国获临床批件，目前已进入临床I期。从全球范围来讲， 7个产品共有16项IND。其中的5个产品，我们是中国第一也是唯一进入临床的产品。因此，我们的新药研发真正填补了中国空白，是全球创新的研发企业。在中国创新型的新药企业中，我们名列前茅。
亚盛医药产品线
亚盛医药创立的初衷和愿景——填补中国空白，致力全球创新
杨大俊博士：亚盛医药创立的初衷很简单，将国外近30年积累的知识经验和技术带回国，在中国做一个世界一流的创新型企业，把全球创新药物推进市场，解决中国病人“临床上未满足的需求”。同时进军全球市场，造福病人，回报投资人。这既是我们的初衷，也是我们企业的愿景。从长远来讲，亚盛医药在中国的基本定位是，从一个研发企业走向一个具有生产以及销售能力的全产业链覆盖的制药企业。
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