【盘点】关于EGFR靶向药物的研究现状

随着分子生物学研究的进展，分子靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外的第4种治疗方法。由于肿瘤分子靶向药物只针对肿瘤细胞发挥作用，降低了对正常细胞的杀伤，因此全身毒副反应较低，尤其适用于放疗、化疗、治疗等效果不理想，以及失去手术机会的患者。EGFR（表皮生长因子受体）对肿瘤的生长、发展以及肿瘤干细胞的维持都有着非常重要的作用，并且在多种实体瘤中存在过表达或异常表达，包括肺癌的鳞状细胞癌，胶质母细胞癌和头颈部的上皮性肿瘤^[1]，因此在肿瘤治疗中，EGFR成为一个非常重要的用药靶点。

EGFR靶点的作用机理

EGFR的作用机理：配体结合受体，受体形成二聚体^[2]，细胞内激酶区结合ATP,之后启动下游各种通路，调节细胞的增值，分化，迁移，凋亡等各种活动。

EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受体亚家族的一个成员，它的受体由三部分组成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激酶区。活化的EGFR主要与以下的信号传导通路有关：MAPK/ERK途径，启动DNA复制，引起细胞增殖与分化，并介导CLE调节细胞周期；PI3K-Akt途径，抑制细胞凋亡；活化下游VEGF，促进微血管网生成；EGFR-STAT3途径，使STAT3在肿瘤中活化，调节多种基因的活性，从而参与肿瘤的发生、发展和细胞凋亡。

EGFR靶点药物的作用机制

EGFR是单克隆体和特异性酪氨酸激酶抑制剂的有效靶点^[3]，其靶向药物的作用机制主要分为两类：一，针对EGFR胞外域部分的单克隆抗体（帕尼单抗、西妥昔单抗等），可以与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。二，针对EGFR激酶区的小分子激酶活性抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼等），通过竞争性结合EGFR胞内段酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，继而抑制EGFR的酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导。

EGFR靶向药物的介绍

EGFR靶点药物主要分为单抗体克隆药和小分子抑制剂，目前批准上市的有23个。其中，单克隆抗体药物目前已上市的有西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗等；

 靶向单克隆抗体药物

名称	商品名	获批时间	应用范围
西妥昔单抗	Erbitux	2004-2006年	结直肠癌，头颈部肿瘤
帕尼单抗	Vectinbix	2006年	结直肠癌
尼妥珠单抗	泰欣生	2008年	鼻咽癌
耐昔妥珠单抗	Portrazza	2015年	转移性鳞状非小细胞肺癌

抗体类EGFR靶向药物，主要用于治疗直肠癌、头颈癌。其中，西妥昔单抗（Cetuximab）独占鳌头，2016年西妥昔单抗销售额是同适应症产品帕尼单抗（panitumumab）的2倍！

而作为小分子抑制剂的药物，目前已上市的有吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼等。

靶向小分子抑制剂药物

名称	商品名	获批时间	应用范围
吉非替尼	Iressa	2003年	非小细胞肺癌
厄洛替尼	Tarceva	2004年	非小细胞肺癌，胰腺癌
埃克替尼	Conmana	2011年	非小细胞肺癌
拉帕替尼	Tykerb	2007年	HER-2过表达的乳腺癌
阿法替尼	吉泰瑞	2013年	非小细胞肺癌
奥希替尼	泰瑞沙	2015年	非小细胞肺癌T790M
布吉替尼	Alunbrig	2017年	转移性非小细胞肺癌

已上市EGFR小分子抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。在中国，厄洛替尼Erlotinib和吉非替尼Gefitinib两个重磅药物均已失去化合物专利保护。其中 Neratinib Maleate(马来酸来那替尼)， 2017年7月17日获得美国FDA批准上市，商品名是Nerlynx®；该药是一种酪氨酸酶抑制剂，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌，现在还未在中国上市。

EGFR作为广受关注的靶点，还有大量靶向药物处于在研或者临床阶段，目前临床阶段的药物有143个^[4]。包括盐酸西莫替尼等。

临床阶段的EGFR靶向药物

名称	适应症	研究状态
Depatuxizumab	实体瘤	临床一期
盐酸西莫替尼	结肠癌、非小细胞癌和乳腺癌	临床一期
AEE-788	多形性成胶质细胞瘤	临床二期
MCLA-158	结肠直肠癌	临床一期
RG-83853	非小细胞癌，头颈癌	临床一期
AVID-100	乳腺癌，实体瘤	临床二期

EGFR激酶域中的突变

EGFR突变是NSCLC患者中非常常见的一种基因突变，以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为代表的第一代和第二代EGFR抑制剂为NSCLC患者提供了相对丰富的治疗选择，可使患者生命延长1年多，但几乎所有从这些靶向药物治疗中获益的肺癌患者到最后都会产生耐药。以奥希替尼（AZD9291）为代表的第三代EGFR抑制剂火速上市，针对EGFR T790M位点突变，可解决大约60%的EGFR靶向药物耐药问题。奥希替尼也获得了CFDA批准，在中国上市，成为中国批准速度最快的进口药物之一。但是有不少服用第3代EGFR抑制剂的患者在一年多之后又出现了耐药，在这种情况下，只能寄希望制药企业尽快开发出第四代EGFR抑制剂了^[5]。

Nature报道了一个可以解决AZD9291耐药的化物EAI045，引起了行业的极大关注希望第四代EGFR抑制剂能尽早上市，造福患者^[6]。

进入21世纪以来，肿瘤的靶向治疗已取得了长足的进步，使过去很多不能治疗的疾病得到了有效的控制。随着医学研究的不断深入发展，肿瘤的个性化治疗以及提高患者的生存质量已是大势所趋，而恰恰在这两个方面，肿瘤靶向药物有得天独厚的优势。相信在不久的将来，会有更多特异性更强疗效更好的靶向药物进入市场，为肿瘤患者带来福音。

参考文献：

1. Jumpup Kumar V, Abbas A, Aster J (2013). Robbins basicpathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. p. 179.

2. YardenY, Schlessinger J (March 1987). Epidermal growth factor induces rapid,reversible aggregation of the purified epidermal growth factor receptor.Biochemistry. 26 (5): 1443–51.
   

3. Roskoski R Jr(2014). The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacol Res. 79: 34–74.
   

4. 药渡数据.

5. Lingfeng Chen. Recent Progress of Small-Molecule Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)Inhibitors against C797S Resistance in Non-Small-Cell Lung Cancer.  J. Med. Chem.2018, 61 (10), pp4290–4300.

6. Greig SL (February 2016). "Osimertinib: First GlobalApproval". Drugs. 76 (2): 263–73.