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分析clinicaltrial登记的AD临床研究，截止到2018年，进入到临床Ⅲ期的AD药物约近20种，约占整个AD候选药物的1/20，更多的药物在临床Ⅱ期、Ⅰ期就折戟沉沙。我们就进入Ⅲ期的AD药物以及部分Ⅱ期失败的代表性药物进行简要分析。
撰文丨意药同萌 @玲珑翠
编审丨意药同萌 @江河
编辑丨同写意 @annie
阿尔茨海默病新药临床研究启示录（二）：AD临床研究失败药物分析
阿尔茨海默病新药临床研究启示录（三）：仍在进行的AD药物临床研究、AD临床研究启示录
AD临床研究失败药物分析
AD药物失败的理由不外乎两个原因：没有疗效和出现不良反应。从表中可以看到，超过一半以上的终止理由是没有达到主要终点。
01）抗Aβ抗体
苏兰珠单抗solanezumab
研发公司：礼来
作用机理：抗Aβ抗体
苏兰珠单抗是小鼠单克隆抗体266的人源化IgG1抗体，对Aβ中间结构具有皮摩尔级的亲和性并能识别可溶性Aβ。
临床前研究发现苏兰珠单抗将捕获周围和中心Aβ，从而促进可溶形式的平衡，导致Aβ斑点的消除。
礼来在苏兰珠单抗上先后开展了多个Ⅲ期临床研究：EXPEDITION、EXPEDITION2、EXPEDITION EXT、EXPEDITION PRO、EXPEDITION 3、DIAN-TU、A4。
入选患者超过6000例，涵盖AD前期、AD、AD进展期。
苏兰珠单抗开始的征程1和2，其实很不尽人意。征程1采用的是复合主要终点：认知ADAS-cog11和功能ADCS-ADL。但征程2采用了单一ADAS-Cog14为主要终点[5]。
征程1和2可以看到ADAS-cog11没有差异，但ADAS-Cog14似乎有改善的趋势。因此征程3以后的研究都采用了ADAS-Cog14为主要终点。
征程3研究中[6]，功能结果的评价将按之前试验设计的方式进行，同时采样ADCS-iADL和FAQ评价为关键次要终点。
但在80周用药后ADAS-Cog14依然没有差异，其他次要评分均未有显著性差异。
研究者发现苏兰珠单抗可清除外周血中90%的可溶性Aβ淀粉样蛋白，但是，消除外周血的β淀粉样蛋白对于患者的认知状况的改善没有任何帮助。
脑脊液中的苏兰珠单抗仅为血浆中测量浓度的约0.1至0.3％，对于已经存在于神经细胞中的淀粉样变蛋白斑块的清除效果相当有限。
礼来还尝试开展了A4研究，这个二级预防研究采用了ADCS-PACC量表，该量表被认为在更早期的临床前AD中更为敏感。
2016年礼来开展了EXPEDITION PRO，拟入组2450例符合AD科研诊断标准（IWG）的AD前驱期患者，但随后2017年终止了这些临床研究。
巴匹珠单抗Bapineuzumab
研发公司：辉瑞、杨森
作用机理：抗Aβ抗体
巴匹珠单抗是小鼠单克隆抗体3D6的人源化IgG1抗体，能够识别Aβ完整的N-末端。它具有Aβ纳摩尔亲和力，并且能识别可溶性与聚集性Aβ。
临床前数据显示其可结合Aβ斑块并能活化具有吞噬能力的小神经胶质细胞，从而导致斑块消除。
巴匹珠针对ApoE4携带者和非携带者AD分别开展了301和302研究。但在301和302研究中，巴匹珠单抗未能提供临床裨益。
虽然巴匹珠单抗能阻止ApoE4携带者体中淀粉样蛋白结合的增加，但是与基线相比，主要临床终点ADAS-cog11等没有显著差异，巴匹珠单抗的生物标记物的改善并没有带来临床裨益[7]。
在前两个完成的试验没有显示对认知或功能有任何治疗效果后，辉瑞停止了其后所有的临床试验。
02）BACE抑制剂
Verubacestat
研发公司：默克
作用机理：BACE1&BACE2抑制剂
Verubacestat是昔日首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂，曾被认为是证实BACE1抑制的安全性和有效性的最可能新药。
默沙东公司启动了两个关键性临床Ⅲ期项目：EPOCH和APECS，共招募了3500例阿尔兹海默症患者参与，受试对象服用药物18个月或者两年时间。
EPOCH采用复合主要终点，研究发表在今年5月的新英格兰医学杂志上，结果显示78周的verubacestat对主要终点ADAS-cog和ADCS-ADL没有任何影响。
与EPOCH不同，APECS主要终点采用的CDR-SB[9]。
2017年默沙东终止Verubacestat的研发。
Semagacestat
研发公司：礼来
作用机理：γ-分泌酶抑制剂
Semagacestat是一种γ-分泌酶抑制剂，通过抑制γ-分泌酶减少Aβ40和42的生成。
礼来semagacestat开展了2项关键性Ⅲ期临床研究：IDENTITY-1、IDENTITY-2，拟入组3,036例患者进行21个月的治疗。
ADAS-Cog、ADCS-ADL是复合主要终点指标。
但2011年4月由于该两项研究出现了皮肤癌以及皮肤感染增加的趋势，且临床疗效匮乏，认知和功能不仅没有改善的趋势并有恶化出现，因此全部临床研究终止[10]。
对semagacestat失败的看法普遍认为：由于semagacestat广泛抑制γ-分泌酶，不仅包括γ-分泌酶的所有40个底物，还抑制Notch信号通路。
AZD3293/LY3314814（lanabecestat）
研发公司：礼来/阿斯利康
作用机理：BACE1抑制剂
礼来和阿斯利康联合推进了两项Ⅲ期临床，AMARANTH和DAYBREAK-ALZ。
2014年开始的AMARANTH研究比较了2202例轻中度AD MCI患者用药2年， ADAS-cog13为主要终点指标，次要终点指标有ADCS-iADL、iADRS、CDR-SB、CDR等。
Biomaker采用PET、脑脊液Tau蛋白、Aβ1-40。
2016年6月开始了DAYBREAK-ALZ研究，拟入组1899例轻度AD痴呆患者，观察期3年，主要终点采用ADAS-cog13，次要终点与AMARANTH类似，不同的是生物标记物采用了F-18灌注扫描局部脑血流 (rCBF)。
2018年6月礼来评估DAYBREAK-ALZ，认为不太可能在试验结束时达到主要临床终点，建议终止，并停止了AMARANTH拓展研究。
JNJ-54861911（atabecestat）
研发公司：杨森/盐野义
作用机理：BACE1抑制剂
2012年杨森将产品许可给盐野义。
2015年10月，杨森开展了一项P2/3的研究EARLY，拟观察无症状的高危AD痴呆患者54周用药的安全性和疗效。
试验拟入组1650例患者，主要临床终点采用PACC，次要终点有：CFI、ADCS-ADLPI、RBANS、CDR-SB。
2018年5月，600名入选病例中由于有患者出现肝酶升高，杨森宣布终止该项目。
LY3202626
研发公司：礼来
作用机理：BACE1抑制剂
LY3002813是由小鼠mE8-IgG2a开发的一种人源化化IgG1单克隆抗体，可识别Aβ(p3-42)。也是礼来开发的第4个BACE1抑制剂。
礼来将BACE抑制剂LY3202626和针对Aβ的抗体LY3002813单独和联合治疗早期AD，开展了TRAILBLAZER-ALZ临床研究，但礼来公司在今年第三季度财报发布会上披露，将终止该药物的进一步开发。
03）γ-分泌酶抑制剂
Avagacestat
研发公司：卫材/百健联合开发
作用机理：γ-分泌酶抑制剂
Ⅱ期结果显示：104周观察，avagacestat在ADAS-Cog评分、ADCS ADL-MCI评分、CDR-SB评分、MMSE等都没有表现出差异，且在AD前驱期队列中AD进展至痴呆的发生率30.7%（而对照组仅为6.5%）；
出现了剂量依赖性的不良反应（皮肤鳞状细胞癌、严重的胃肠道反应），百时美施贵宝因此停止推进至Ⅲ期[11]。
Tarenflurbil
研发公司：Myriad Genetics
作用机理：γ-分泌酶调节剂
Tarenflurbil可选择性的降低Aβ42，从而可能对AD患者的认知和生活能力产生影响。
但Ⅲ期临床数据显示tarenflurbil对阿尔茨海默病患者没有任何效果，在18个月治疗后，对联合主要终点中未观察到显著改变。
2008年Myriad Genetics公司宣布暂缓tarenflurbil的开发[12]。
04）其他作用机制
Latrepirdine
研发公司：Medivation
作用机理：非选择性抗组胺药
Latrepirdine是非选择性的抗组胺药，可以抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，也是NMDA受体和电压门控钙通道抑制剂，通过维持线粒体结构和功能，发挥神经保护作用。
从1983年开始作为抗组胺剂在俄罗斯国内销售。但最近几年，该药生产和销售均已停止。
上世纪90年代，俄罗斯科学家Sergey Bachurin发现该药具有改善动物认知能力的潜力，后推测可以用于AD，在俄罗斯进行的小规模Ⅲ期临床证实可以改善认知等，但在全球进行的多个Ⅲ期临床均宣告失败，临床研究发现，latrepirdine在改善AD认知功能衰退及行为问题方面几乎没有任何疗效。
Azeliragon
研发公司：vTv Therapeutics LLC
作用机理：RAGE抑制剂
Azeliragon是一种口服小分子RAGE抑制剂。
vTv开展了一项Ⅲ期研究STEADFAST，该研究观察880例临床诊断可能轻度AD患者，持续18个月，复合主要终点采用ADAS-cog和CDR-SB，次要终点还包括MRI、FDG-PET,血Aβ水平等。
2018年4月，VtV宣布由于STEADFAST没有达到主要终点，提前于2018年6月终止。
Idalopirdine（Lu AE58054）
公司：灵北/大冢
作用机理：选择性5-HT6受体拮抗剂
5-HT6在血清素受体亚家族中具有中枢神经特异性。随着阿尔茨海默氏症的发展和进展，血清素能神经递质系统受损，调节它被视为一种潜在的AD治疗途径。
灵北和大冢制药开展了idalopirdine三项Ⅲ期临床，分别是 STARBEAM、STARSHINE和STARBRIGHT。
三项临床研究共入组2525例患者，观察24周idalopirdine用于轻中度阿尔茨海默氏症，主要研究终点ADAS-Cog。
其中STARBEAM 和STARSHINE试验观察了idalopirdine联合多奈哌齐对于轻、中度阿尔茨海默患者认知功能的改善。
STARBRIGHT主要观察idalopirdine联合乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏）疗法的疗效。
三个临床试验结果显示：idalopirdine没能实现ADAS-cog总分显著降低，未达到试验的主要终点[14]。
Tideglusib
研发公司：Noscira
作用机理：非ATP竞争性GSK-3β抑制剂
GSK-3蛋白活性失衡与其致病假说β-淀粉样蛋白形成和tau蛋白聚集有关。Tideglusib是以非ATP竞争性结合模式靶向GSK-3的噻唑烷二酮衍生物。
临床IIa期实验显示安全性良好，但接下来的IIb期试验却未达到临床试验终点。
AC-1204（Tricaprilin）
研发公司：Accera
作用机理：酮诱导剂
AC-1204是一种辛酸甘油三酯口服制剂，可以诱导轻度慢性酮症，以改善线粒体代谢。脑葡萄糖利用率的局部降低是AD的早期特征。
Accera开展了NOURISH-AD研究，入组418例轻度到中度AD患者，用药26周，主要终点指标为ADAS-Cog。
2017年2月，Accera宣布NOURISH-AD研究失败，与安慰剂相比，AC-1204 在ADAS-cog评分上没有显示出显著差异。
Intepirdine（RVT-101）
公司：Axovant
作用机理：选择性5-HT6受体拮抗剂
RVT-101/intepirdine最初由GSK以SB-742457开发，GSK完成了4项PⅡ期临床，研究结果显示在终点上有差异，尽管差异不大，但有剂量依赖性，且耐受性好。2014年12月Axovant从GSK获得相关授权继续开发。
Axovant在AD上进行了2项关键性Ⅲ期临床研究，MINDSET和MINDSET拓展研究，观察在多奈哌齐的基础上加用intepirdine的疗效和安全性。
MINDSET采用复合终点指标：ADAS-cog11, ADCS-ADL。然后还开展了HEADWAY（路易体痴呆）以及帕金森氏病的研究。
但2018年1月，Axovant报告了Headway-DLB和PDD步态试验的阴性结果，宣布终止MINDSET 和 HEADWAY-DLB，并停止intepirdine的开发。
Encenicline
公司：FORUM
作用机理：部分选择性α7-nAChR激动剂
Encenicline是α-7烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)部分选择性受体激动剂。
理论上激活nAChRs受体如α4β2或毒蕈碱乙酰胆碱受体可以提高认知，且耐受性良好。
大鼠试验显示encenicline可以穿透血脑屏障，并通过增强乙酰胆碱反应来提高记忆能力。该药一开始由拜耳研发，2004年许可给Envivo（FORUM前身）。
FORUM公司开展了3项临床研究，包括阿尔茨海默以及精神分裂症两个适应症。
P2临床研究发现encenicline在精神分裂症的研究达到了主要终点：CogState认知指数改善，同时在次要指标，如精神分裂症认知能力评定量表评估也显示出临床功能改善，并减少阴性症状。
但Ⅲ期临床结果公布并未达到相关复合终点指标。
总结
总体而言，临床研究失败的那些药物，很多Ⅲ期试验的主要终点指标选用ADAS-cog作为认知终点，功能终点则大多数药物选用了ADCS-ADL，部分选择CDR-SB。
ADAS-cog是认知的标准量表，但是否是最佳的衡量AD各期的金标准，还需要更多的探索。
实际上，ADAS-cog在6个月内的分值变化很小，因此建议的药物疗程最短为6个月。此外，ADAS-cog对于MCI后期更敏感。
CDR-SB似乎是不错的功能性指标，在后来开展的很多Ⅲ期被用做主要终点指标。
盘点那些悲情英雄，几乎所有的AD新药研发在临床研究上投入巨大，大多数进行多个临床研究总入选患者都在4000例以上，苏兰珠单抗更是高达7000例。
向那些失败的探路者致敬！向那些支持AD药物研发的患者以及患者的家属们致敬！
附录：阿尔茨海默病常用量表汇总[18]
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参考文献：
[5] Doody RS, Thomas RG,et al. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):311-21.
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[7] Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med. (2014) 370:322–33.
[8] Susanne Ostrowitzki, Robert A. Lasser, et al. A phase III randomized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy (2017) 9:95
[9] Michael F. Egan, James Kost, et al. Randomized Trial of Verubecestat for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. n engl j med (2018) 378;18
[10] Doody RS, Raman R, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):341-50.
[11] Coric V, Salloway S et al. Targeting Prodromal Alzheimer Disease With Avagacestat: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2015 Nov;72(11):1324-33.
[12] Robert C. Green, Lon S. Schneider, et al. Effect of Tarenflurbil on Cognitive Decline and Activities of Daily Living in Patients With Mild Alzheimer Disease A Randomized Controlled Trial. JAMA 2009 302(23)
[14] Alireza Atri, MD, PhD; Lutz Frölich, Effect of Idalopirdine as Adjunct to Cholinesterase Inhibitors on Change in Cognition in Patients With Alzheimer Disease Three Randomized Clinical Trials. JAMA. 2018;319(2):130-142.
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